幻覚剤は科学のゴールドスタンダードに挑戦している

明日、食品医薬品局の諮問委員会が会合を開き、米国が初の幻覚剤を承認すべきかどうかを議論する。この治療法（心的外傷後ストレス障害に対するMDMA補助療法）の運命は、FDAが2つの研究から得たデータをどう解釈するかにかかっている。 臨床試験 表面的には有望な薬である。集中的な対話療法を受けながらこの薬を服用した長年苦しんでいる患者は 約2倍の確率 プラセボを投与された患者と同様に、治療を受けた患者はPTSDから回復した。

この治療法が今夏承認されれば、PTSD に苦しむ約 1,300 万人の米国人の一部に救済をもたらす可能性がある。また、FDA の規制基準を満たす他の幻覚剤のモデルとなる可能性もある。しかし、この 2 つの臨床試験の根底には、幻覚剤を研究するほぼすべての取り組みを悩ませてきた難問がある。

臨床試験では、参加者（および彼らを研究する研究者）は、治療に対する人々の期待が治療に対する反応を形作ることを避けるため、実際に薬を服用しているのかプラセボを服用しているのかを知らされないことが一般的です。この方法は「盲検化」と呼ばれ、ランダム化比較臨床試験（RCT）の重要な要素です。RCTは、薬が実際に効くことを証明するための医学のゴールドスタンダードです。しかし、幻覚剤を服用してそれに気づかない人はほとんどいません。

専門家の中には、盲検化解除はサイケデリック研究の分野全体を台無しにする恐れがあると考えている人もいる。なぜなら、研究者は臨床試験で薬が当初期待されていたことが本当なのか、プラセボ効果や薬の力に対する過大な期待による幻覚なのかを知ることができないからだ。しかし、RCT 自体に問題があると主張する人もいる。彼らにとって、サイケデリックは、特に精神に作用する薬の試験に関して、長い間無視されてきた私たちのゴールド スタンダードの欠陥を露呈させているのだ。

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ランダム化比較試験が適切に設計されていれば、「これに代わるものはない」とスタンフォード大学の神経科学者ボリス・ハイフェッツ氏は私に語った。ランダム化比較試験では、参加者はランダムに2つのグループに分けられ、治療かプラセボのいずれかを受ける。科学者は1960年代から、新薬を投与された人が回復する可能性のある非薬物的理由をすべて排除する力があるとして、このような試験を高く評価してきた。それらの理由の中で最も重要なのはプラセボ効果であり、これは薬や手順自体ではなく、患者が治療を信じることによって改善がもたらされるというものである。試験参加者が非常に高い期待を持って参加した場合（専門家は多くのサイケデリックス試験でそうであると疑っている）、薬を投与されたことを知ることで肯定的な反応が促進され、投与されなかったことを知ることで否定的な反応を引き起こす可能性がある。「私たちは、多くのことを経験してきました。 間違っている 「非盲検化の結果を信頼することによって」と、新しい治療法を評価する非営利団体、臨床経済レビュー研究所の最高医療責任者、デビッド・リンド氏は言う。

RCT には多くの利点があるが、「幻覚剤の研究には向いていないのは明らかだと思います」と Heifets 氏は言う。抗がん剤の治験では、参加者は生理食塩水の点滴と薬の違いがわからない。新しい外科手術をテストするために、対照群は実際の治療を行わずに切開され縫合されることもある。しかし、シロシビンや LSD などの幻覚剤は、人々を時空を歪める幻覚状態に陥れる。エクスタシーとして多くの人に知られている MDMA はそれほど極端ではないが、それでも愛と共感の広範な感情を呼び起こす。「参加者は 30 分以内に、自分が実験条件に割り当てられたのか、プラセボ条件に割り当てられたのかを知るでしょう」と、ライデン大学の認知心理学者 Michiel van Elk 氏は私に語った。製薬会社 Lykos Therapeutics が実施した MDMA の臨床試験では、ほぼすべての参加者が自分がどのグループに属するかを正しく推測した。

多くの科学者は、より優れたブラインドを設計することでこの問題を回避したいと考えています。一部の研究室では、薬物を投与することで患者を暗闇に閉じ込めようとしています。 麻酔下で または精神を変える薬を使う メタンフェタミン プラセボとして。他の研究者は、新しい幻覚剤を開発しようとしている。 旅行を完全に中止するしかし他の科学者にとって、サイケデリック薬をRCTの枠組みに押し込もうとする巧妙な試みは、サイケデリック薬の効能が薬物自体の生化学的作用に還元できない可能性を無視している。1960年代以来、サイケデリック薬の研究者は、人がトリップに持ち込む信念や期待が、それが治癒か悪夢かに影響を与える可能性があることを知っていた。（ほとんどのサイケデリック薬療法のプロトコルに、治療前、治療中、治療後に複数の心理療法セッションが含まれているのはそのためだ。）薬物の効果を、それが投与される状況（セラピストが患者に投与し、両者とも治癒を望んでいる）から切り離そうとすることで、盲検化研究では全体像を捉えられない可能性がある。

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この観点から、ポジティブなサイケデリック薬の試験で盲検解除の割合が高いことは、必ずしも結果が無効であることを意味するわけではない。「改善に貢献しているのは、人々がその効果とセラピストとどのように関わるかです」と、ブラジルの非営利サイケデリック薬研究センター、Instituto Phanerosの神経科学者、エドゥアルド・シェンベルグは私に語った。最近の研究がこれを裏付けている。ある小規模な研究では、MDMA補助療法を受けた慢性PTSD患者の間で、セラピストと患者の間の絆の強さ（この薬は共感を誘発する効果で絆を築くのに役立つもの）が明らかになった。治療の成功を予測状況の重要性を考慮すると、最も完璧に設計されたRCTでさえ、これらの薬が試験外でどれほど役立つかを捉えられない可能性があるとシェンバーグ氏は述べた。

このような失敗は、もし存在するならば、幻覚剤だけでなく、いくつかの種類の向精神薬にも及ぶ可能性がある。例えば、 2022年の分析 多くの抗うつ薬の試験では、副作用のせいで参加者を効果的に盲検化できないことがわかった。「 80パーセント 「抗うつ薬による治療反応の半分はプラセボ反応によるものだ」と、この研究の共著者であるマッコーリー大学の臨床心理学者アメリア・スコットは私に語った。しかし、実際には抗うつ薬は多くの人に効果があり、RCTではこれらの薬が何をもたらすかを十分に捉えきれていないことを示している。そして、完全に盲検化できる治療に限定することは、役に立つメンタルヘルス介入を無視することを意味するかもしれない。「私たちはゴールドスタンダードに疑問を投げかけることを恐れてはいけない」とシェンバーグは私に語った。「異なる種類の病気や治療には、わずかに異なる基準が必要になるかもしれない。」

RCTは、幻覚剤やその他のものを評価する上で、近い将来、ゴールドスタンダードとしての地位を失うことはないだろう。しかし、幻覚剤の作用機序に関する理解を広げる他の種類の研究で補完される可能性はあると、ロンドン大学キングス・カレッジの神経科学者マット・バトラー氏は私に語った。科学者たちはすでに、参加者がどのような治療を受けるかを知っており、治療効果とともに期待値を測定するオープンラベル試験を試みている。 治療がどのように機能しているかを追跡する 実際の診療所で実施されるこの研究は、どのような治療環境が最も効果的であるかをより詳しく示すことができる。「こうしたレベルの証拠はRCTほど優れているわけではない」とバトラー氏は言うが、RCTに従わない治療法が最も効果的である可能性がある場合についての理解を深めるのに役立つ可能性がある。

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だからといって、ライコスの欠陥のあるRCTデータが、PTSDを患うアメリカ人にMDMAを提供すべきだとFDAの顧問を説得するのに十分であると言っているわけではない。アメリカ精神医学会を含むいくつかの団体は、 懸念を表明した 諮問会議に先立ち、試験について議論が行われた。盲検化の問題に加え、セラピストが参加者に好ましい結果を報告し、有害事象を隠すよう促したという主張により、臨床経済レビュー研究所は、 疑念を抱く報告 研究について。ライコス社のエイミー・エマーソンCEOは声明で反論し、「当社は研究開発プログラムの質と完全性に自信を持っています」と述べた。それでも、一部の研究者は不安を抱き続けている。「今回の試験が受け入れ可能なデータであるという前例ができたとしたら、将来にどのような意味があるのでしょうか」とオークランド大学の神経薬理学者、スレシュ・ムトゥクマラスワミ氏は私に語った。

最近の事例から、盲検化はFDAにとって問題にならないかもしれないことが示唆されている。2019年にFDAは スプラバート エスケタミン点鼻スプレー—ケタミンの一種—うつ病の治療に 懸念事項 臨床試験の盲検化解除についてFDAは ライコスと働いた FDAは、2017年に画期的治療薬に指定されて以来、MDMA療法の臨床試験の設計に取り組んでいる。FDAの広報担当者は電子メールで、盲検化RCTが最も厳格なレベルの証拠を提供するが、「対照との有効な比較がある限り、非盲検化研究でも適切かつ十分に管理されているとみなされる」と述べた。そのような場合、規制当局は治療効果の大きさなどを考慮に入れて、治療がプラセボよりも大幅に優れているかどうかを判断することができると広報担当者は述べた。

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たとえ FDA が賛成したとしても、科学者が期待、療法、薬物の相互作用を完全に理解する前に幻覚剤療法を展開することは、企業にこれらの薬物の研究を有意義に前進させるデータを提供するよう強制する機会を逃すことを意味する可能性があると Muthukumaraswamy 氏は述べた。また、長期的にはこれらの治療法の価値を損なうリスクもある。非常に高い期待が最終的に現在見られる肯定的な結果の原動力となっている場合、FDA は目新しさが薄れるにつれて効果が低下する治療法を承認することになりかねない。これらの治療法が機能する重要な要素や、人々を悪い経験にさらすリスクを負わせる要素が欠けている場合は特にそうだ。幻覚剤やその他の向精神薬について、これらの質問にさらに適切に答えるには、ゴールドスタンダードを超える研究が必要になるかもしれない。