RNA修飾はアルツハイマー病におけるミトコンドリアタンパク質合成の破壊の原因となる

機能障害の影響を受ける「細胞の発電所」

ミトコンドリアは、しばしば細胞の発電所と呼ばれ、体全体、特に脳へのエネルギーの供給を担当する細胞内の細胞小器官です。 脳はエネルギーの 95 パーセントをミトコンドリア内のグルコースの代謝に依存しています。 グルコース代謝の障害がアルツハイマー病の初期段階で起こることは長い間知られていました。 この障害は、老化プロセスとアミロイド ベータの蓄積によって引き起こされるミトコンドリアの機能不全が原因です。

アデノシン三リン酸 (ATP) の形のエネルギー源は、呼吸鎖として知られる一連の反応によってミトコンドリア内膜で形成されます。 このプロセスには、細胞核からミトコンドリアに輸送される 1,000 種類以上のタンパク質が関与しています。 「しかし、ミトコンドリア自体によって合成されるタンパク質もあります。その1つは呼吸鎖の複合体IのサブユニットであるND5です」とクリスティーナ・フリードランド教授は説明した。 NADHと呼ばれる物質が複合体Iに電子を与え、電子がユビキノンに伝達され、ユビキノールが生成されます。 このプロセス中に、4 つのタンパク質がマトリックスから膜間腔にポンプで送り出されます。 ND5 はこれに関連して重要な役割を果たしており、このサブユニットのミトコンドリアにコードされた遺伝子の変異は、リー症候群などの重篤なミトコンドリア障害を引き起こす可能性があります。

このタンパク質の合成の指示を与える mRNA がメチル化を受ける可能性があることは、すでに証明されています。 体の細胞では、mRNA は遺伝情報を運び、tRNA とともにタンパク質への翻訳を担当します。 mRNA がメチル化されると、その化学構造が変化し、tRNA と正しく相互作用できなくなります。 「プロセス全体が呼吸鎖から始まるため、合成プロセスが損なわれ、複合体Iに中心的に関連するサブユニットND5のタンパク質が形成されにくくなる」とフリードランド氏は付け加えた。

TRMT10C 酵素はメチル化を引き起こし、ND5 の合成を阻害します。

マインツ大学薬学生物医学研究所のフリードランド氏とヘルム氏のチームは、このメチル化を誘導し、その後のND5の抑制を誘導するのはTRMT10Cと呼ばれる酵素であることを示すことができた。 研究者らは、適切な細胞モデルおよびアルツハイマー病患者の脳において、ND5 サブユニットのタンパク質の生合成の抑制を観察しました。

著者らが記事で述べているように、 分子精神医学: 「結果として、TRMT10C が m¹ND5 mRNA のメチル化はミトコンドリアの機能不全を引き起こします。 私たちの発見は、この新たに同定されたメカニズムが Aβ 誘発性ミトコンドリア機能不全に関与している可能性があることを示唆しています。」 この研究は、共同研究センター / Transregio 319「RMaP: RNA 修飾とプロセシング」の一環として資金提供されました。