バージニア工科大学と州立大学の研究者らは、免疫刺激性サイトカインタンパク質を潜在的な免疫療法として利用する新しいアプローチを開発した。 これまでの方法とは異なり、この新しい技術では、微粒子に結合したサイトカインが数週間にわたって効果的に腫瘍内に局在し、サイトカインの構造と活性を維持しながら全身曝露を最小限に抑えることができます。 複数の治療困難ながんマウスモデルにおいて、粒子アンカー型サイトカインと免疫チェックポイント阻害（ICB）免疫療法を組み合わせた治療により、腫瘍の退縮がもたらされ、腫瘍の再攻撃に対する全身性の抗腫瘍免疫が誘発されました。 組み合わせ治療は、いずれかの治療単独よりも効果的でした。
「体内に腫瘍があると、体の免疫細胞ががん細胞によって不活化されます」と研究共同責任者の化学工学准教授、ロン・トン博士は説明する。 「FDAが承認したチェックポイント阻害抗体は、腫瘍が免疫細胞にかける「ブレーキを外す」のに役立ち、一方、サイトカイン分子は免疫系を活性化させ、がん細胞と戦うための免疫細胞軍団を働かせるために「アクセルを踏む」のです。 これら 2 つのアプローチは連携して免疫細胞を活性化します。」
Tong 氏は、共同研究責任者の Wenjun “Rebecca” Cai 博士（材料科学および工学の准教授）および同僚とともに、その開発について報告しました。 科学の進歩「」というタイトルの論文で、非共有結合的に粒子に固定されたサイトカインは腫瘍を長期間滞留させ、強力な抗腫瘍免疫を安全に誘発します」 研究チームは報告書で次のように結論付けている。「総合すると、我々の結果は、我々の製剤戦略が、多くの強力なサイトカインやタンパク質治療薬に適応しそうなプラットフォームを提供しており、固形腫瘍に対する適切な免疫攻撃を安全に調整して、固形腫瘍の臨床管理を向上させることができることを示している」癌。」
バージニア工科大学のチームが引用した米国癌協会の統計によると、昨年だけで米国では60万人以上ががんで死亡した。 化学療法などの現在のがん治療では、健康な細胞とがん細胞を区別することができません。 がん患者が化学療法を受けると、その治療は体内の細胞すべてを攻撃し、脱毛や疲労などの副作用を引き起こす可能性があります。
体の免疫系を刺激して腫瘍を攻撃することは、がん治療の有望な代替アプローチとなります。 そして、免疫チェックポイント遮断（ICB）療法は、臨床で多くのがんの長期寛解をもたらすことが示されているが、著者らは次のように述べている。「免疫細胞の浸潤が不十分な多くの腫瘍に対しては効果がありません。除外された腫瘍または免疫学的にコールドな腫瘍。 自然免疫応答と適応免疫応答の両方を誘発できる併用免疫療法は、免疫学的にコールドな腫瘍を治療するために積極的に追求されています。」
サイトカインは免疫刺激剤であり、これらの腫瘍の免疫療法を強化するために使用できる可能性があります。 サイトカインは、細胞間の生化学メッセンジャーとして機能する小さなタンパク質分子であり、免疫細胞の応答を調整するために体の免疫細胞によって放出されます。 「IL-2やIL-12などの炎症促進性サイトカインは、自然免疫細胞と適応免疫細胞を刺激することができ、免疫細胞の応答を増幅および調整することで他の免疫療法と相乗効果を発揮して、免疫抑制性の腫瘍微小環境（TME）を克服することができます」と著者らは述べている。 しかし、サイトカインを抗がん治療に利用することは困難です。 サイトカインの送達は腫瘍内の免疫細胞を活性化させることができますが、健康な細胞を過剰に刺激すると重篤な副作用を引き起こす可能性があります。
「サイトカインは、免疫細胞を刺激してがん細胞を排除するのに強力かつ非常に効果的です」とTong氏は付け加えた。 「問題は、それらが非常に強力であるため、体中を自由に歩き回ると、遭遇したすべての免疫細胞を活性化し、それが過剰な免疫反応を引き起こし、場合によっては致命的な副作用を引き起こす可能性があることです。」 著者らは、「前臨床研究では、免疫刺激性サイトカインが抗腫瘍免疫反応を誘発することが示されているが、その臨床使用は全身投与時の重篤な免疫関連の有害事象により制限されている」とコメントしている。
（立って左から）Rong Tong、化学工学准教授。 Wenjun “Rebecca” Cai、材料科学および工学の准教授。 チャン・ウンギョ; 腫瘍サイトカインレベルの分析に使用される Luminex 200 マシンを操作する Liqian Niu (着席) の周りに Ziyu Huo が集まります。 [Photo by Hailey Wade for Virginia Tech.]Tong、Cai、および同僚は、体内のがん細胞を殺すことと健康な細胞を残すことの間のバランスを見つけたいと考えていました。 「科学者たちは少し前に、サイトカインを活性化して腫瘍と戦うために使用できると判断しましたが、体の他の部分に毒性をさらさずにサイトカインを腫瘍内部に局在させる方法がわかりませんでした」とトン氏は述べた。 「化学エンジニアはこれを工学的アプローチから検討し、その知識を利用してサイトカインの効果を改良し、効果を高め、サイトカインが体内で効果的に作用できるようにすることができます。」
この目標を達成するために、研究者らは専門知識を活用して、薬物の行き先を決定するのに役立つ独特のサイズを持つ特殊な微粒子を作成しました。 これらの微粒子は、体内に注射された後、腫瘍環境内に留まるように設計されています。 カイと彼女の学生たちは、これらの粒子の表面特性の測定に取り組みました。
「材料科学と工学の分野では、このプロジェクトのために作成された特殊な粒子など、材料の表面化学と機械的挙動を研究しています」と蔡氏は語った。 「粒子サイズとともに表面工学と特性評価は、薬物送達の制御において重要な役割を果たし、薬物の長期存在と持続的な治療効果を確保します。」
薬物送達を確実に成功させるために、トン氏と彼の化学工学の学生たちは、サイトカインをこれらの新しい微粒子に固定し、健康な細胞へのサイトカインの害を制限しながらも、粒子に固定されたサイトカインが免疫システムを活性化し、免疫を動員できるようにする新しい戦略を設計しました。がん細胞を攻撃する細胞。 彼らの戦略には、市販の Fc 融合サイトカインを Fc 結合ペプチドで修飾された粒子の表面に非共有結合的に固定することが含まれていました。
前臨床研究では、粒子アンカー型サイトカインが腫瘍内に蓄積する一方、マウスにおける全身毒性は最小限であることが示されました。 「これらの粒子を腫瘍に注射すると、全身毒性を最小限に抑えながらサイトカインの腫瘍への長期保持がもたらされ、保持時間は粒子サイズに依存した」と研究者らは述べた。 次に、サイトカイン微粒子を市販の FDA 承認チェックポイント阻害抗体と組み合わせて、沈黙していた腫瘍免疫細胞を効果的に再活性化して、がん細胞と戦うことができるようにしました。
さまざまな同系腫瘍モデルおよび遺伝子操作されたマウス腫瘍モデルでの研究により、チェックポイント抗体を粒子アンカー型 IL-12 (P-IL-12) および IL-15 (P-IL-15) サイトカインと組み合わせて腫瘍内投与すると、効果的に除去されることが確認されました。治療が困難な遺伝子操作マウスモデルなど、免疫が排除された腫瘍における抗腫瘍免疫を増幅します。 「チェックポイント阻害剤に対する耐性の主な要因の1つは、腫瘍内にT細胞やNK細胞などの腫瘍浸潤免疫細胞が存在しないことです」と研究者らは指摘した。 「この研究では、腫瘍内に IL-12 と IL-15 が長期間存在すると、CD8+T 細胞と NK 細胞の両方の強力な流入が誘導されることを実証しました…私たちの結果は、IL-12 と IL-15 のシグナル伝達が細胞の活性化に役立つ可能性があることを示唆しています」 CD8+ T細胞をICB抗体反応状態に向けて消耗させ、それによって持続的な抗腫瘍免疫と免疫記憶を生成します。」
Tong 氏は次のように述べています。「私たちの戦略は、サイトカインによる健康な細胞への損傷を最小限に抑えるだけでなく、腫瘍内でのサイトカインの滞留を延長します。 これは、標的腫瘍攻撃のための免疫細胞の動員を促進するのに役立ちます。」 研究チームはさらに、「4T1乳房腫瘍モデルにおける再チャレンジ研究により、我々の併用療法が播種性転移を制御するための耐久性のある抗腫瘍免疫記憶を生成することが実証された」と報告した。 ここで研究した同系マウス腫瘍モデル (4T1 および B16F10) は、ICB 抗体治療に対する耐性のため選択されたことに注意してください。」 4T1 は乳がんのマウスモデル、B16f10 は黒色腫のモデルです。
研究者らは、免疫療法治療に対するそれらの影響が、健康な細胞に無害ながん治療アプローチへのより大きな動きの一部であることを望んでいます。 「Fcサイトカインが容易に入手できることを考慮すると、我々の製剤は、全身毒性を最小限に抑えながら持続的な抗腫瘍免疫を誘導する強力な免疫刺激性サイトカインを送達するためのシンプルで一般的な戦略を提供します」と彼らは述べている。 「私たちの製剤戦略は、潜在的な臨床応用のためにサイトカインの免疫刺激特性をその全身毒性から切り離す、安全で腫瘍に依存しないアプローチを実現します。」
研究チームによると、サイトカインを粒子に付着させるという新しいアプローチは、将来的には他の種類の免疫刺激薬の送達にも使用できる可能性があるという。 「研究者らは依然として、より安全で効果的ながん治療法を模索している」とトン教授は語った。 「この動機が、私たちをこの分野で新しいテクノロジーを開発する原動力としています。 がん細胞と戦うために免疫システムを活性化するために使用されている種類の薬剤全体は、まだほとんど成功していません。 私たちの目標は、研究者がこれらの薬剤を既存の FDA 承認治療薬と組み合わせてテストできるようにし、安全性と有効性の向上の両方を保証する新しいソリューションを作成することです。」
Cai氏は、がん治療研究の性質上、工学分野全体にわたる専門知識が必要であると述べた。 「私はこのプロジェクトを化学工学と材料科学の完璧な融合だと考えています。 前者は合成とドラッグデリバリーの部分に焦点を当てており、後者は高度な材料特性評価の適用に焦点を当てています。 この提携は免疫療法の研究を加速するだけでなく、がん治療を変革する可能性もあります。」
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#腫瘍モデルにおける粒子結合サイトカインによる免疫療法の安全な増強
2024-04-21 13:00:33