代謝機能不全に関連する脂肪性肝疾患は、現在世界中で最も蔓延している肝疾患であり、成人のおよそ 3 人に 1 人が罹患しています。これは、肝細胞内に過剰な脂肪が蓄積すると発生し、重篤な肝障害を引き起こし、心血管疾患による死亡リスクが高まります。
この研究は、バルセロナ大学薬学部・食品科学部の教授であり、UB生物医学研究所（IBUB）と肥満と栄養の生理病理学CIBER領域（CIBEROBN）のメンバーでもあるマルタ・アレグレ氏が主導した。この研究は、サンタ・クル・イ・サン・パウ病院研究所、バルセロナ病院、CIBER心血管疾患領域（CIBERCV）、ウプサラ大学（スウェーデン）の科学者らと共同で行われた。
薬物の再利用、有望で費用対効果の高い戦略
これまでに、代謝機能不全に関連した脂肪性肝疾患（MASLD）（以前は脂肪肝疾患として知られていた）のために開発された新しい実験用化合物のほとんどは、多くの場合安全性への懸念により臨床試験で失敗に終わっている。これにより、すでに人体に対して安全であることが証明されている医薬品の新たな用途を探る戦略である薬物の再利用に注目が集まっています。このようなアプローチは、迅速かつ手頃な価格であるだけでなく、MASLD の初期の、症状のない段階を治療するのに特に価値があります。
「私たちは、病気がより重篤な段階に進行するのを防ぐことを目的として、これらの段階に焦点を当ててきました。しかし、これらの初期段階で使用される薬には、人体において良好な安全性プロフィールがなければなりません」とマルタ・アレグレ氏は説明する。 「そのため、私たちは他の病状に対してすでに市販されている薬剤を研究しており、それらは非常に安全であり、MASLDの治療に潜在的な利点があることが示されています」と彼女は付け加えた。
この研究では、チームは、脂質低下薬（ペマフィブラート）と降圧薬（テルミサルタン）という 2 つの承認済み薬剤を別々に投与した場合と一緒に投与した場合の可能性を評価しました。前者は日本のみで販売されていますが、後者は高血圧の治療薬として広く使用されています。どちらも心血管リスクを軽減するために処方されています。 「MASLD患者では心血管疾患による死亡率が高く、これらの患者はこれら2つの危険因子を同時に抱えていることが多い」とアレグレ医師は強調する。
ゼブラフィッシュの幼虫、この病気を研究するための代替モデル
薬剤の有効性を確認し、その作用機序を調査するために、研究者らは薬剤をこの疾患のラットモデルに適用し、続いてゼブラフィッシュ幼生モデルにも適用した。 「近年、ゼブラフィッシュは、MASLDの病態生理の研究と治療法の評価を容易にする興味深い代替モデルとして登場しました。これらは、より迅速に結果を得ることができる、よりシンプルで安価なモデルであり、ヒトと同一ではありませんが、哺乳類と同様の炭水化物/脂質代謝と肝臓生理機能を備えています」とUBの教授は述べています。
これら 2 つの薬の併用は肝臓病に効果があるだけでなく、「血圧とコレステロール値を下げ、これらすべてが心血管リスクの低下につながる」と彼女は強調する。
さまざまな脂質低下メカニズム この研究では、各薬剤が異なるメカニズムで作用することも判明し、テルミサルタン由来の肝脂質低下におけるPCK1タンパク質の重要な役割が初めて説明された。 「テルミサルタンはMASLDの他のモデルにも使用されている薬剤ですが、主に疾患のより進行した段階で使用されており、その有益な効果は主に抗炎症作用と抗線維化作用によるものと考えられています。しかし、疾患の初期段階ではまだ炎症や線維化はなく、脂質が蓄積するだけです」と研究者は説明する。
研究者らは今回、MASLD 動物の肝臓中の PCK1 タンパク質の量が減少し、テルミサルタンによる治療によりそのレベルが正常に回復したことを発見しました。 「PCK1のこの増加により、代謝産物の流れが脂質合成からグルコース合成にそらされます。このグルコース生成の増加は、グルコースが血液中に輸出されて蓄積されると、糖尿病を引き起こす可能性があるためマイナスになる可能性がありますが、我々はそうではないことに気づきました。」とUB教授は述べています。
臨床応用にはまだ遠い
これらの有望な結果にもかかわらず、これは動物モデルを使用した研究であるため、患者からはまだ遠いと研究者らは指摘しています。 「MASLD患者の治療法に応用するには、動物モデルで観察された利点が人間でも起こることを示す臨床研究が必要になるでしょう」とアレグレ氏は言う。 いずれにせよ、この結果は、線維症が存在する病気のより進行した段階でも薬剤が同様に効果があるかどうかなど、新たな疑問を引き起こしています。したがって、研究チームはすでに食事誘発性肝線維症の動物モデルにおける新しい研究に取り組んでいます。 「さらに、肝臓の線維化と心血管疾患を含む二重モデルを開発し、肝臓だけでなくアテローム性動脈硬化の軽減にも有益な作用が観察されるかどうかを確認する予定です」と彼は結論づけています。
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