ジョナサン・グレセル著 電気通信 Partners (旧 Lee Enterprises Consulting)、Weizmann Institute of Science、HiCap Formulations (Israel) Ltd.
ダイジェスト特別寄稿
現代の農薬は健康的で安全な食糧供給を提供します。 20 世紀に発見された有機小分子農薬は、農業と食糧生産に革命をもたらしました。除草剤などの農薬は手作業や機械による耕作に取って代わり、殺菌剤や殺虫剤は昆虫や病原菌による廃棄を大幅に削減しました。これにより、より健康的でマイコトキシンを含まない農産物の販売が可能になり、それまで使用されていた硫酸、塩素酸塩、ヒ素剤、水銀剤に取って代わりました。
しかし、抵抗は進化した
これらの小さな有機分子はより特異性が高く、この特異性により多くの農薬が廃れ、自然界は農薬の有効性を克服する耐性機構を発達させることができました。この特異性は、これらの小さな分子が単一の酵素内の深い結合ポケットに結合する能力に由来しています。これにより、標的における単一の変異が農薬の結合を妨げ、耐性を付与できるようになりました。耐性とより厳格な規制要件により多くの農薬が市場から撤去され、より少ない酵素を標的とする残りの化合物に対する耐性の進化に対する進化的圧力が高まりました。農薬業界は努力を重ねましたが、深い結合ポケットを標的とする新しい酵素を見つけるという収穫逓減の道をたどりました。30年以上にわたって、除草剤の新しい標的は発見されませんでした。
製薬業界も同じ問題を抱えており、新たな解決策を考案した。
製薬業界も同じ問題に直面していました。自社の薬剤に対する耐性が進化しているのです。製薬業界は新しい方向性を取り、多くの新しいターゲットが存在するタンパク質間の相互作用をターゲットにしました。これらのターゲットは、過去には「創薬不可能」と考えられていました。多くのタンパク質はペプチドサブユニットで構成されており、これらは別々に合成され、比較的弱い結合力を使用して非常に特異的な方法で結合されます。一部の代謝経路はカスケードで機能し、1 つの酵素の産物は別の酵素によってすぐに代謝されますが、この酵素は密接に接触している必要があります。つまり、弱い結合力によるタンパク質間相互作用が必要です。これまでターゲットとしていた深い結合ポケットとは異なり、製薬業界はペプチドまたはタンパク質が結合するより拡散した広い界面を破壊する化学物質を見つける必要がありました。これには、製薬業界が利用できる膨大なリソースを使用する必要がありました。まず、相互作用するタンパク質を結晶化し、次に高解像度の X 線結晶構造解析を実行して構造を解釈し、相互作用が最も強い「ホットスポット」を見つける必要がありました。この短い説明から思えるほど平凡なことではありません。 製薬会社は、タンパク質間の相互作用を破壊する短いペプチドと小さな有機分子の薬剤を発見し、商品化することに成功しました。
農薬スタートアップが救世主
このアプローチは、新しい農薬を見つけるのに使用できるでしょうか? 製薬業界を卒業し、「薬物治療が困難な」タンパク質間相互作用を標的とした医薬品設計に取り組んだ酵素化学者と計算化学者のグループが登場します。2019年に彼らは、害虫の「薬物治療が困難な」標的を標的とする小分子を見つける運を試すために、Projini AgChemを設立しました。彼らは、除草剤を見つけることを選択しました。除草剤は農薬市場の半分以上を占めており、哺乳類には存在しない標的酵素を見つけるのは簡単で、登録が容易だからです。彼らは、硫黄アミノ酸システインを生成する2つの酵素タンパク質間相互作用を標的として選択しました。システインは重要なアミノ酸であり、すべての生物の他のすべての有機硫黄化合物に硫黄を提供します。 ホットスポットの相互作用を分析した後、研究者たちは計算ツールを開発し、その「ホットスポット」の座標を使用して、既存および未合成の化学物質 4,000 万種の仮想ライブラリのスクリーニングを開始しました。最初に 40 万件のヒットがあり、その後、反復プロセスを使用して基準を徐々に強化し、最終的に 250 件のヒットを得ました。農薬業界が通常行うのとは異なり、これはすべて化学物質を合成したり植物に散布したりすることなく行われました。その後、研究者たちは化学物質を手動で選択し、遺伝子組み換え酵母で作成した相互作用タンパク質でテストしました。これらの化合物の一部は植物を枯らすため、現場でテストされています。
これらの新しい阻害剤は耐性の進化に抵抗力がある
タンパク質間相互作用を標的とすることには利点がある。生物が標的に対して耐性を発達させにくくなるのだ。農薬がタンパク質の 1 つに結合するのを妨げる単一の突然変異は、他のタンパク質への農薬の結合も妨げ、酵素を不活性化する。つまり、他のタンパク質に相補的な突然変異がない限りは。2 つの相補的突然変異が同時に起こる頻度は非常に低く、重要ではない。タンパク質間相互作用を阻害する農薬を見つけることに将来性はあるのだろうか。後知恵で言えば、ある。無作為スクリーニングで発見された 2 つの除草剤、パラコートと 2,4-D は、半世紀以上にわたって広く使用されており、タンパク質間相互作用を阻害することで作用することが今ではわかっている。そして、他のほとんどの除草剤に対して耐性が発達しているにもかかわらず、2,4-D やパラコートに対して健康な標的部位耐性植物は現場では発見されていない。 農薬業界がパラダイムを変える時が来ています。新しい化学物質を見つけるための新しい計算ツールやターゲットが多数存在し、物理的なスクリーニングの必要性が大幅に減少しています。標的タンパク質間の相互作用が発見された新しい化学物質は、標的部位の耐性の進化に対して頑強であるため、商業的に長く存続する可能性があります。
著者について：
ジョナサン・グレセル グレセル博士はウィスコンシン大学マディソン校で理学修士号と博士号を取得し、その後ワイツマン科学研究所に勤務し、現在は名誉教授を務めています。また、海水と工業用二酸化炭素を使用して培養された高タンパクの動物飼料とバイオ燃料の源として微細藻類を遺伝子組み換え栽培することに専念する企業であるトランスアルジー社の共同設立者で、3年間チーフサイエンティストを務めました。グレセル博士は、植物科学が世界のバイオエコノミー、特に食糧安全保障にどのように貢献できるかを解明することに携わっており、世界中で協力してきました。彼は代謝制御、特に代謝阻害物質と農薬による代謝制御と耐性の進化を研究しました。彼は寄生虫を制御するシステムを考案し、開発に貢献しました。 叫ぶ アフリカ全土で商品化されている除草剤処理された作物種子を使用して、ウィッチウィード（魔女の雑草）を駆除する。遺伝子組み換えの動きを緩和するための遺伝子工学バイオセーフティ対策を開発。基礎研究を応用に変えることに関心があるため、多国籍農薬メーカーやイスラエルの農業バイオテクノロジー企業で長期にわたりコンサルタントを務め、NSF、EU、BARDのプロジェクト評価パネルに参加し、2つのVCのプロジェクト評価を実施。
彼は325以上の科学論文と本の章を執筆しており、これらの問題を扱った9冊の本の著者または編集者でもあります。彼の最新の著書は「遺伝的ガラスの天井 – 作物の生物多様性のための遺伝子組み換え」（ジョンズ・ホプキンス出版）という著書を出版。研究に基づき、主要な専門団体から名誉フェローに任命され、2010年には農業研究に対してイスラエル政府から最高の栄誉である「イスラエル賞」を授与された。
LEC Partners（旧Lee Enterprises Consulting）について
LECパートナー バイオエコノミーに関するニーズに応えるために180人以上の専門家がいます。バイオエコノミー関連のプロジェクトでサポートが必要な場合は、 リーエンタープライズ。
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#農薬発見の新たなターゲットタンパク質間相互作用 #デイリーダイジェスト
2024-07-14 19:30:02