虚血性脳卒中は死亡および障害の主な原因であり、毎年世界中で約 1,500 万人が罹患しています。 この状態の発症に寄与するさまざまな要因の中には、有害な化学物質が血液を介して脳に侵入するのを防ぐ高度に選択的な保護細胞関門である血液脳関門の喪失があります。 血液脳関門の完全性を調節するメカニズムを理解し、それを修復する戦略を開発し、脳損傷を回復することは、脳卒中や関連する神経学的症状に苦しむ患者にとって、広範囲にわたる利益をもたらすでしょう。
ベイラー医科大学の准教授であり、テキサス小児病院のジャン＆ダン・ダンカン神経研究所（ダンカンNRI）の研究員でもあるヒョンギョン・リー博士の研究室からの最近の研究では、特定の脳細胞の pH は、虚血性脳卒中後に血液脳関門を修復し、正常な脳機能を回復します。
この研究は、 セルレポートこれは、現在標的治療法が存在しない虚血性脳卒中および関連する脳疾患に対する新規かつ特異的な治療標的を初めて明らかにしたものである。
脳卒中やその他の神経学的症状では、血液脳関門と pH 調節が破壊されます
「血液脳関門の完全性の破壊は、脳卒中やいくつかの重篤な神経障害の病態生理学的特徴です」と、シンシア・ペトレロとアンソニー・G・ペトレロの神経学研究寄付学者であるリー博士は述べた。 「血液脳関門の損傷は、多くの場合、脳浮腫、神経損傷、最終的には運動障害や認知障害などの重篤な結果を引き起こします。この研究以前には、脳卒中がどのように血液脳関門に損傷を与えるのかについてはほとんど知られていませんでした。
内皮細胞は血液脳関門の中心を形成しますが、中枢神経系で最も豊富で多様な種類の支持細胞であるアストロサイトが、この構造の完全性を維持する上で重要な役割を果たしていることが新たな証拠によって示唆されています。
このバリアに加えて、脳細胞とその周囲環境内の pH (溶液の酸性またはアルカリ性の尺度) の厳密なバランスが、脳の機能を最適化するために重要です。 脳内の pH 恒常性の調節不全は、さまざまな神経学的症状に関与していることがよくあります。
虚血性脳卒中損傷は、pH の急激な低下と関連しています。 しかし、この研究が行われるまで、この変化の正確な理由とこの過程におけるアストロサイトの役割は不明でした。
星状細胞のSlc4a4は血液脳関門の維持に重要な役割を果たしている
これまでの研究では、アストロサイトに豊富に含まれる炭酸ナトリウム共輸送体1（Slc4a4）が、細胞膜を介して酸塩基イオンを双方向に往復させ、内部環境に応じて細胞内と細胞外の両方のpHを調節する役割を担っていることが実証されている。そして外部からの刺激。 さらに、Slc4a4 変異を持つ患者は、虚血性脳卒中を含む多くの脳障害と関連しています。
これは、脳卒中後の血液脳関門の維持と修復において、Slc4a4が星状細胞と内皮細胞の相互作用を制御するかどうか、またどのように制御するかを調査した最初の研究である。
Slc4a4 の生物学的役割をテストするために、ダンカン NRI チームは、Slc4a4 の条件付きマウス モデルを作成しました。これを使用して、発生中および成体マウスの脳アストロ サイトにおけるこの遺伝子の発現を特異的に欠失させることができました。
このマウスモデルを使用して、アストロサイトから Slc4a4 を削除すると、アストロサイトの構造と機能が変化することがわかりました。 「星状細胞の Slc4a4 が存在しない場合、脳血管構造が変化することがわかりました。脳内の血管の直径が 40% を超えて増加し、浸潤できる小分子の数が 3 倍増加しました。」結合マーカーの喪失とともに脳が損傷しており、これらのマウスでは星状膠細胞のSlc4a4が存在しない場合に血液脳関門が破壊されているという説得力のある証拠が得られた」とリー研究室の筆頭著者で博士研究員のQi Ye博士は述べた。 。
Slc4a4は虚血性脳卒中後の血液脳関門の再構築に重要です
星状細胞のSlc4a4が虚血性脳卒中後の血液脳関門のリモデリングに重要であるかどうかを調べるために、彼らはSlc4a4動物モデルの皮質光血栓性脳卒中モデルを使用した。 この動物の脳卒中損傷モデルは、人間の脳の虚血性脳卒中損傷に対する瘢痕様の炎症反応である反応性グリオーシスのサイズ、位置、および反応性神経膠症をよく模倣しています。
マルチオミクス解析を用いたこのモデルでは、星状膠細胞のSlc4a4の喪失により、炎症誘発性分子であるCCL2の分泌が増加し、これが近くの内皮細胞に存在するCCR2受容体を活性化して透過性を高め、血液脳関門を損傷することを発見した。 2 つのセルタイプ間の漏れが増加します。 最後に、彼らは、血液脳関門のこの破壊が、星状細胞のpHレベルの変化によって引き起こされる特定の代謝産物（アルギニンと亜酸化窒素）のレベルの増加によって媒介されることを発見しました。
「脳卒中後の血液脳関門の破壊に関与する正確なメカニズムと主要人物を明らかにすることで、この研究は虚血性脳卒中とそれに関連するいくつかの脳病変の治療に新たな道を開く可能性をもたらした」とリー博士は述べた。 「この経路で同定された重要な因子、つまりSlc4a4トランスポータータンパク質、CCL2-CCR2軸、代謝産物が『創薬可能』であり、潜在的な治療標的として開発できる可能性があることが期待されています。」
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#血液脳関門を修復し虚血性脳卒中によって引き起こされる脳損傷を回復できる星状細胞の #調節剤
2024-05-15 19:32:20