デュークNUS医科大学の科学者らは、膵臓がん細胞が化学療法に抵抗するか化学療法に反応するかを決定する分子「スイッチ」を特定した。この発見は、最も治療抵抗性の高い腫瘍の一部を、既存の薬剤でより管理しやすい形態に変換するのに役立つ可能性がある。
Journal of Clinical Investigationに掲載されたこの研究は、この切り替えの背後にある分子機構を明らかにし、標的薬物と標準的な化学療法を組み合わせることで、治療抵抗性の疾患を持つ患者の転帰を改善できる可能性を示唆しています。
膵臓がんは、世界中で最も死亡率の高いがんの 1 つです。シンガポールでは、がんは9番目に多いがんですが、がんによる死亡原因の第4位となっています。[1]。診断が遅れることが多く、治療に対する反応が乏しいため、ほとんどの患者は化学療法に頼っていますが、通常、その効果はわずかです。
過去 10 年間にわたり、研究者らは膵臓がんが 2 つの主要な分子サブタイプ、つまり古典的がんと基底がんに分類されることを学びました。古典的なサブタイプのがん細胞はより構造化され組織化されており、一般に患者は治療に対する反応が良好です。基底サブタイプでは、細胞はより無秩序で攻撃的であり、多くの場合、化学療法に耐性があります。
最も重要なことは、がん細胞が単一のサブタイプに固定されていないことです。がん細胞は、より治療可能な状態とより耐性のある状態の間で移行します。これはがん細胞の可塑性として知られるプロセスです。研究チームは、膵臓がん細胞をより組織化された攻撃性の低い状態に保つのに役立つことが知られているGATA6と呼ばれる遺伝子に焦点を当てた。 GATA6 レベルが高いと、がんはより構造的に増殖する傾向があり、化学療法に対する反応が良くなります。 GATA6 レベルが低下すると、がん細胞はこの組織を失い、より攻撃的になり、治療に抵抗する可能性が高くなります。
教授 デビッド・ヴィルシャップ Duke-NUS のプログラムの がんと幹細胞の生物学研究の筆頭著者である彼は次のように述べています。
「私たちは、膵臓がん細胞がこれら 2 つの状態の間で切り替わることを知っていました。私たちが理解していなかったのは、その切り替えを引き起こすメカニズムでした。GATA6 を抑制する経路を特定することで、どのようにして腫瘍が耐性を持つようになるのか、そして潜在的にはそのプロセスを逆転させる方法をより明確に把握できるようになりました。」
研究者らは、このプロセスを制御する膵臓がん細胞内のシグナルの連鎖を特定した。 KRASと呼ばれる遺伝子は、ほぼすべての膵臓がんで変異しており、細胞に絶えず増殖し続けるように指示します。 KRAS は、ERK と呼ばれるヘルパータンパク質を介してシグナルを送り、これらの増殖命令を細胞の奥深くまで運びます。
ERK 経路が非常に活性化すると、別のタンパク質を保護し始め、GATA6 の生成が遅くなります。 GATA6 レベルが低下すると、膵臓がん細胞は組織化された構造を失い、攻撃性が高まり、化学療法による治療がはるかに困難になります。
逆に、研究チームは、遺伝子スクリーニング、細胞ベースの分子分析、膵臓がん細胞の薬物治療を利用することで、KRASおよびERK経路を遮断するとGATA6の抑制が解除され、GATA6レベルが上昇することを示した。その結果、がん細胞はより組織化された状態に戻り、化学療法薬に対する感受性が高まります。
この研究では、一般にGATA6レベルの上昇により膵臓がん細胞の治療に対する反応性が高まることも示された。 KRASおよびERK経路を阻害する薬剤を標準的な化学療法と組み合わせると、その効果はいずれかの治療単独よりも強力でしたが、それはGATA6が存在する場合に限られていました。これは、GATA6 が併用療法がいつ最も有益であるかを決定する重要な要素であることを示唆しています。
これらの発見は、効果的な選択肢がほとんどない疾患の治療戦略を改善する希望を与えてくれます。これらの研究は、GATA6 レベルが高い患者が特定の化学療法レジメンに対してよりよく反応する傾向がある理由を説明するのに役立つとともに、KRAS および同様の経路を標的とした新しい治療戦略の進行中の臨床試験に分子的基礎を提供します。
教授 ロク・シーメイDuke-NUS の研究担当暫定副学部長は次のように述べています。
「膵臓がんは依然として治療が最も困難ながんの1つです。これらの発見は、腫瘍が化学療法にあまり反応しない理由のメカニズムを説明し、標的療法と既存薬を組み合わせる合理的な戦略を提供します。」
この研究は、膵臓がんを超えて、がん生物学におけるより広範な原理を浮き彫りにしています。 KRAS 変異によって引き起こされる多くのがんは、細胞状態と治療反応に同様の変化を示します。がん細胞がどのように異なる状態に切り替わるのかを理解することは、研究者が他の種類のがんにおける治療抵抗性に取り組むのにも役立つ可能性があります。
教授 パトリック・タンDuke-NUS のがんおよび幹細胞生物学の学部長および学長は次のようにコメントしました。
「この研究は、基礎科学がどのようにして治療抵抗性に関する実用的な洞察を明らかにできるかを示しています。がん細胞がどのように状態を切り替えるかを理解することで、併用療法を設計するためのより戦略的な方法が得られます。」
Duke-NUS Medical School は、医学教育の世界的リーダーであり、シンガポール内外の健康成果を向上させるために基礎的な発見とトランスレーショナルな専門知識を組み合わせた生物医学研究の大国です。
参照： Zhong Z、Cao X、Liao PJ 他発がん性KRAS/ERK/JUNBシグナル伝達が分化調節因子を抑制する ガタ6 膵臓がんでは。 J クリン インベスト。 2026;136(3)。土井：10.1172/JCI191370
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#膵臓がんスイッチが化学療法抵抗性を促進
2026-03-03 09:27:00