ジャーナルに掲載された最近のレビューでは 細胞、 研究者らは、グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) ベースのポリアゴニストのメカニズム的基礎と有益な結果を強調する最近の研究と臨床試験を収集し、解明しています。当初は 2 型糖尿病 (T2D) の介入として開発されたこれらの生化学的に設計された薬物介入は、過剰な体脂肪の薬理学的治療において驚異的な成功を収めており、場合によっては 20 ～ 30% の減少が観察されています。
さらに、血糖値（グリセミア）の低下、腎臓病、脂肪肝、心血管機能の改善といった関連する利点により、従来の肥満治療手術に代わる現実的な選択肢となり、肥満と闘う上での医学的進歩の大きな証拠となります。
レビュー： 肥満の変革：マルチ受容体薬の進歩画像クレジット: MillaF / Shutterstock
背景
肥満は、臨床的には体格指数 (BMI) が 35 kg/m2 を超える状態と定義され、過剰な体脂肪を特徴とし、現在世界で最も差し迫った公衆衛生上の懸念事項の 1 つです。世界保健機関 (WHO) は、現在 18 歳以上の成人の全世界の有病率が 16% であると推定しています。ここ数十年、この疾患の発生率は驚くべき速度で増加しており、1975 年から 2014 年の間に世界人口の 4% から 13% に増加しました。
肥満は、2 型糖尿病 (T2D)、がん、心血管疾患 (CVD)、脂質異常症、および全死亡率を含む慢性の非伝染性疾患のリスクの大幅な増加と関連しています。研究ではさらに、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) などの感染症の合併症を悪化させる役割も強調されています。したがって、人口規模の体重調整は公衆衛生システムの必須の目標です。
数十年にわたる研究にもかかわらず、最近まで、5～8% の短期的な体重減少が、薬理学的単独の減量介入のゴールド スタンダードと考えられていました。残念ながら、最近のメタ分析で強調されているように、従来の薬理学的介入およびライフスタイル介入で減少した体重の 50% 以上と 75% 以上が、主に体重を守り、エネルギーを温存しようとする身体の本質的な欲求により、2 年と 5 年で元に戻っています。その結果、BMI が過剰な患者には、臨床的な体重管理目標を達成するための最後の手段として、肥満手術 (減量/代謝手術) が行われることが多かったのです。
体重管理におけるグルカゴンとインクレチンホルモンの役割
1906 年という早い時期に、臨床医は、グルコースが腸から吸収されると、静脈内注入よりも血糖の吸収が著しく高くなることを観察しました。これは、腸分泌インスリン分泌ホルモン (インクレチン) の存在と効力を示唆していました。しかし、グルコース依存性インスリン分泌ポリペプチド (GIP) とグルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) が発見され、特徴付けられたのは、1973 年と 1987 年になってからでした。
したがって、GIP は脂肪組織の血流、脂質沈着、インスリン誘発性グルコース摂取において重要な役割を果たすことが示されています。一方、GLP-1 はインスリン分泌を調節し、胃の運動性を高め、食物摂取を抑制し、グルカゴン分泌を抑制することが明らかになっています。グルカゴンは 1923 年に初めて発見されましたが、化学的に特徴付けられたのは 1970 年代初頭になってからであり、現在ではインスリンの効果に対抗できる調節ホルモンとして確立されています。
「GLP-1/GIP 軸の生理学的作用により、これらの腸ホルモンは、2 型糖尿病、ひいては肥満の治療における魅力的な治療ターゲットとなりました。特に、GLP-1R 作動薬は、2 型糖尿病と過剰な脂肪蓄積の治療における強力なツールとして登場しただけでなく、心血管系と神経変性疾患にも好ましい効果を示しました。」
GLP-1R作動薬の研究開発 – 単一受容体介入
かなりの 試験管内で そして 生体内 ネイティブ GLP-1 の利点はあるものの、半減期が極めて短い (約 2 ～ 3 分) ために薬理学的介入での使用が妨げられており、研究では、持続投与した場合でも活性 GLP-1 の 10% しか全身循環に入り込まず、標的臓器である脳に到達するのはさらに少ないと推定されています。
その後、天然の GLP-1 の化学修飾によってこの課題は克服され、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、そして最近ではセマグルチドを含むいくつかの薬理学的 GLP-1 由来の薬剤が、2 型糖尿病および肥満の治療薬として規制当局の承認を受けました。特に、これらの薬剤は 6.8% から 14.9% 以上の体重減少を達成することが観察されており、このクラスの介入の一般的な副作用として一時的な吐き気が見られます。
多受容体作動薬の開発
単一受容体GLP-1R介入の成功を受けて、 生体内 モデルにより、単分子多受容体作動薬がグルカゴンの生物学的特性を利用して、大幅に低い投与量で大幅な減量と血糖調節の改善を達成し、GLP-1R の胃腸の副作用に対処できることが発見されました。
「複数の腸管ホルモンの組み合わせが前臨床的に研究されており、かなりの数が臨床試験に進んでいます。GLP-1R、GIPR、GCGR活性の程度が異なる単分子ペプチドが、臨床的に最も成熟した候補薬のセットを構成しています。」
注目すべき事例と今後の研究
GLP-1R/GCGR 共作用薬は、SAR425899、マズドゥチド、コタドゥチド、NN9277、ALT-801 など、マルチ受容体介入の第一世代を代表していました。同時に、MAR709 などの GLP-1R/GIPR 共作用薬と、ティルゼパチドなどのマルチ受容体作動薬の「第二世代」が開発されました。ティルゼパチドの臨床試験では、最大 92% の患者で 20.9% という前例のないレベルの減量が明らかになりました。
上記のデュアル受容体作動薬の化学組成と投与量を微調整することに加えて、現在の研究では、抗肥満薬理学研究の次のステップとして、GLP-1R/GIPR/GCGR トリアゴニストの可能性を探っています。4 つのトリアゴニスト (MAR423、レタトルチド、SAR441225、HM15211) が開発されており、現在、その効力と生物学的安全性を確認するための前臨床試験が行われています。
結論
インクレチン仮説の発見と応用、および関連するマルチ受容体作動薬の薬理学的開発により、抗肥満介入は前例のない進歩を遂げました。GLP-1R/GIPR 共作動薬であるトリゼパタイドは、約 20.9% の長期体重減少を達成しました。これは、肥満手術で達成される 25～30% というゴールド スタンダードに匹敵します。現在のトリアゴニストの開発により、重度の肥満患者であっても、薬理学的介入が手術の必要性を効果的に置き換える時代が始まる可能性があります。
ジャーナル参照:
- Kusminski, CM, Perez-Tilve, D., Müller, TD, DiMarchi, RD, Tschöp, MH, & Scherer, PE (2024). 肥満の変革: マルチ受容体薬の進歩。 細胞 (第187巻第15号、3829～3853ページ)。Elsevier BV、DOI – 10.1016/j.cell.2024.06.003、 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00643-3
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#肥満手術に代わる有望な減量法
2024-07-29 03:51:00