細胞がどのようにして健康な状態から線維化スプレッダーに切り替わるのか

新しい研究は、細胞がどのように集合的に健康な状態から病気の状態に切り替わるかを詳しく調べています。

細胞は機械的な力を、運動による骨の強化などの生理学的プロセスに影響を与える信号に変換します。

セントルイスのワシントン大学と北京の清華大学の研究チームは、水が突然凍って氷になるときのように、生物組織も劇的な相転移、つまり創傷治癒細胞が無秩序で健康な状態から高度に調整された疾患状態に切り替わる集団的変化を起こす可能性があることを発見した。

この発見は、 米国科学アカデミーの議事録 線維性疾患が徐々にではなくスイッチのようなジャンプで進行することが多い理由を明らかにし、単なる細胞生化学ではなく組織の物理的特性を標的とした新しい治療戦略を指摘しています。

研究チームは、計算モデリングを使用して、細胞が集団的に調整して線維症と呼ばれる疾患を拡大できるかどうかを決定する機械的な「転換点」を明らかにした。線維症は、ほぼすべての臓器、特に肝臓、肺、腎臓、心臓の疾患の不全の根底にある過度の瘢痕化である。

「私たちが示したのは、これは段階的なプロセスではないということです」と、共同上級著者であり、WashU のマッケルベイ工学部機械工学教授であるガイ M. ジェニンは説明します。

「鋭い転移点があります。細胞がマトリックスの変形方法に依存する臨界間隔内にあるとき、細胞はマトリックスを介して機械的に互いに『対話』することができます。その上では細胞は効果的に隔離され、その下では相互に強く相互作用します。このオンオフスイッチの動作は、線維症の進行で見られるものです。安定期間の後に急速な瘢痕化が続きます。」

相転移は物理学ではよく知られています。水は 0 ℃で凍って氷になり、鉄は 770 ℃以下で強磁性になります。新しい研究は、生体組織も同様の挙動を示すことを実証しました。細胞が組織内で遠く離れている場合、それらは独立して動作しますが、細胞密度が数百マイクロメートル離れた臨界閾値を超えると、細胞は機械的に通信し始め、協調して動作し、組織を劇的に圧縮して硬化させます。

この研究は、なぜこの相転移が起こるのかを示しています。コラーゲンのような繊維ネットワークは、均一な弾性材料では不可能な方法で長距離の機械的伝達を可能にします。

「ゴムの中に細胞を埋め込むと、たとえ細胞が近くにあったとしても、細胞は隣の細胞をほとんど感知できませんでした」と清華大学の水夢学者で筆頭著者の彭香俊氏は言う。 「しかし、コラーゲン線維は細胞の力によって動員され整列し、機械的な通信ハイウェイとして機能する硬化した『テンションバンド』を形成し、はるかに長い距離にわたって信号を送信することができます。」

重要な要素は、研究者が「臨界伸長率」と呼んでいるもので、これは個々の繊維が整列して硬化する前にコラーゲンがどれだけ伸ばされる必要があるかということです。この特性は、加齢とともに増加するコラーゲン架橋によって決まり、食事、最終糖化産物、糖尿病などの代謝疾患などの要因によって影響を受けます。

この調査結果は、線維症のトレードオフを明らかにしています。一方で、老化や病気による架橋の増加により、細胞がより活性化され、収縮機構が強化されます。一方で、この同じ架橋により、機械的信号が組織を通過できる距離が減少します。

「これは重大な閾値を生み出します」と生化学および分子生物物理学の名誉教授であり、共同上級著者であるエリオット・エルソンは言う。 「初期の線維症では、中程度に活性化された細胞がまだ長距離を通信できるため、病気が広がる可能性があります。架橋が増加すると通信範囲は縮小しますが、その頃には細胞は増殖によって十分に密集しており、すでに臨界間隔閾値内に収まっています。」

相転移フレームワークは、組織全体の硬さを標的とする多くの抗線維化療法が臨床試験で限定的な成功を収めている理由を示唆しています。

「線維化組織を柔らかくしようとするのは論理的に聞こえますが、私たちのモデルは、それがより微妙であることを示しています」とゲニン氏は言います。 「細胞が調整できるほど接近するのを防ぐか、張力帯が形成されないように繊維の特性を変更することによって、機械的通信ネットワーク自体を破壊する必要があります。単に剛性を低下させるだけの治療法では、これが見逃される可能性があります。」

この発見は、コラーゲンの架橋結合の減少や線維の整列の破壊など、いくつかの潜在的な介入ポイントを示唆しています。

「興味深いのは、これらが現在の薬物療法とは根本的に異なるアプローチであるということです」と、共上級著者で清華大学機械学教授のXi-Qiao Feng氏は言う。 「私たちは物理的な微小環境を操作することについて話しています。それは、糖化を減らすための食事介入や、機械的シグナル伝達を妨害する生体材料を通じて達成できるかもしれません。」

この研究は、なぜ年齢とともに線維性疾患がより一般的になるのかを理解するのにも意味がある。天然のコラーゲンの架橋は生涯にわたって増加し、臨界伸長率が徐々に変化し、組織が相転移閾値に近づくように変化します。

「これは、マトリックス繊維が架橋を蓄積するにつれて、年齢とともに組織が転換点に近づいていると考えてください」とペン氏は言います。 「生涯にわたる架橋の蓄積により、損傷や感染症などの小さな混乱によって、組織が閾値を超えて協調的な線維化挙動を引き起こす可能性があります。」

「これらの転換点の物理学を理解することで、私たちは体の機械システムと戦うのではなく、身体の機械システムに作用する治療法について考え始めることができます」とゲニン氏は言う。 「これにより、まったく新しい治療の可能性が開かれます。」

この研究は、ヒューマンフロンティアサイエンスプログラムと中国自然科学財団によって部分的に支援されました。

ソース： セントルイスのワシントン大学