何世紀にもわたって、医師は重要な診断ツールとして手を使用してきました。 関節を調べたり腹部を触診して患者の健康状態を評価します。 多くの場合、がんは、通常は弾力のある組織や器官にしこりや異常な硬さとして現れます。
最近では、コリとがんの関係が、特に肝臓がんや乳がんにおける生物物理学的研究や臨床試験を通じて文書化されています。 たとえば、硬さは肝硬変の主な特徴であり、肝硬変は肝臓がんに進行する可能性があります。
今回、スタンフォード大学の研究者らは、粘弾性として知られる別の生物物理学的特性を示しました。 シリーパテのボールやパン生地の塊を伸ばすときに、最初は抵抗があり、その後解放される様子を考えてください。 硬直よりも肝がんとさらに密接な相関関係があり、特に 2型糖尿病の人。
2 型糖尿病患者は糖尿病でない人に比べて肝がんを発症する可能性が 2 ～ 3 倍高く、肝がんは肝硬変がない場合に発生することが多いため、この区別は重要です。 肝臓がんの発生率が増加している理由の一つは、糖尿病の有病率が世界中で増加していること、特に健康的な食品の選択肢や定期的な運動の機会が不足している疎外された地域社会で増加していることにあります。
肝臓がんの主な予測因子としてのマトリックスの硬さという定説が疑問視されるのはこれが初めてです。 現在のガイドラインでは、肝硬変患者にのみ定期的な肝臓がん検査を推奨しています。 その結果、2 型糖尿病患者の多くはまったく検査を受けていません。 これらの新しい発見は、肝臓がんだけでなく、乳がんなど、糖尿病が危険因子である他のがんにも大きな影響を及ぼします。」
ナタリー・トロク医学博士、消化器病学および肝臓学教授
Torok 氏はこの研究の上級著者であり、この研究は 1 月 31 日にオンラインで公開されました。 自然。 博士研究員の Weiguo Fan 博士が筆頭著者です。
Torok氏らは、機械工学准教授のOvijit Chaudhuri博士の研究室の研究者と協力して、患者サンプル、動物モデル、実験室でゼリー状の組織で増殖させた細胞における肝臓がんにおける粘弾性の役割を調査した。ハイドロゲルと呼ばれる足場。
「この研究は、ヒトやマウスのモデルから体外の3D培養研究や計算シミュレーションに至るまでのデータを用いて、がんにおける粘弾性の役割に関する初めての研究です」とChaudhuri氏は述べた。 「肝臓がんの進行における粘弾性の役割が決定的に証明されました。」
この研究は、スタンフォード医学のトランスレーショナルリサーチにおけるSPARKプログラムとその革新的医薬品アクセラレーターによって支援された。これらは、学術研究室での有望な発見から患者に利益をもたらす臨床応用への道を合理化することを目的とした補完プログラムである。
剛性試験
肝臓の硬さは、腹部に配置された振動パッドを使用する一過性エラストグラフィーまたは MR エラストグラフィーと呼ばれる画像技術を使用して非侵襲的に測定されます。 振動はイメージングプローブから臓器に伝達されます。 硬い媒体中を伝わる振動の波は、より柔軟なものの中を伝わる振動の波とは異なります。 肝臓の硬さが一定の閾値を超える人は肝硬変と診断されます。 現在のガイドラインでは、半年ごとに腹部超音波検査と血液検査による肝臓がんのスクリーニングを受けることが推奨されています。
硬さなどの測定値は、いわゆる細胞外マトリックスから生じます。 タンパク質、糖、ミネラルがぎっしりと詰まった臓器の細胞間および周囲の空間。
「私たちの臓器は単なる細胞の塊ではありません」とチャウドゥリ氏は言う。 「細胞は細胞外マトリックスと呼ばれる足場の中に存在し、細胞に物理的なサポートを与えるだけでなく、細胞の成熟、特殊化、機能にも影響を与えます。」
小学校の教師のように、マトリックスは細胞をサポートし組織化する物理的な枠組みを提供し、細胞を優しくし、調和して機能的な組織を作り出すように導きます。 マトリックスが破壊されると、悪性リンゴの癌細胞または前癌細胞は容易に道に迷い、本来あるべきではない場所に広がります。 制御不能な分裂。 または、他のより危険なバージョンの自分自身に変身します。
糖尿病の人 いわゆる終末糖化産物（AGEs）のレベルが上昇しています。 AGE は、血糖のコントロールが不十分で、グルコースとして知られる糖分子のレベルが上昇し、コラーゲンなどの近くのタンパク質に付着し始めると発生します。 細胞外マトリックスの重要な構造成分。 （AGEsは、タンパク質や脂肪が豊富な食品、または揚げたり焼いたりするなどの高温で調理された食品にも含まれています。）
研究者らは、2型糖尿病患者の肝臓サンプルはAGEのレベルが高く、粘弾性が高いことを発見した。 でも、もう硬くはありません -; 2 型糖尿病ではない人の肝臓サンプルよりも優れています。 実験用マウスを詳しく観察したところ、AGEsを多く含む餌を与えられた動物は、標準的な食事を与えられた動物よりも肝臓の細胞外マトリックス中のコラーゲン線維が短く、相互結合が少ないことが判明した。
次に、研究者らは、肝臓マトリックス構造を模倣するために実験室で三次元ゲル中で細胞を増殖させたときに細胞がどのように動作するかを研究しました。 体外の細胞をいじることで、細胞の成長や行動におけるさまざまな変化の影響を評価できるようになりました。
「当社の人工ハイドロゲルでは、粘弾性や剛性などの生物物理学的特性を一度に 1 つ調整して、各特性が細胞にどのような影響を与えるかを理解できます」と Chaudhuri 氏は述べています。 「粘弾性の変化だけでも、細胞内でより侵襲的な挙動を引き起こすのに十分であることがわかりました。」
特に、研究者らは、より粘弾性の高いマトリックスが肝細胞の形状の変化を促進し、肝細胞の膜上に侵入性の突起の形成を可能にし、細胞を本来の場所に留めておくための自然の障壁から肝臓が逃れることを可能にすることに注目した。
パラダイムシフト
最後に、Torok らはさらに一歩進んで、YAP と呼ばれるがん関連タンパク質を含む粘弾性条件下で肝がんの進行を促進する一連の細胞シグナルを解析しました。
「コラーゲン構造の変化が、硬さとは無関係に粘弾性と肝臓がんの進行を促進することが証明されたのはこれが初めてです」とトロク氏は述べた。 「これはパラダイムの完全な変化であり、2型糖尿病患者における肝臓がんのリスクがより高いことを説明できる可能性があり、定期的に肝臓がん検査を受けるべき人を選択するのに役立つ可能性がある。」
幸いなことに、剛性と同様に、粘弾性も MR エラストグラフィーを使用して、振動周波数と測定のいくつかのパラメーターを変更することで非侵襲的に評価できます。 Torok は、粘弾性、2 型糖尿病、肝臓がんの進行をさらに研究するための臨床試験を開始する予定です。
「今日の医学における主要な疑問の一つは、なぜ糖尿病や糖尿病患者がいるのかということです。 脂肪肝疾患 「私たちの研究は、より多くの人々、特に糖尿病患者が癌の検査を受ける必要があることを示唆しています。」とトロク氏は述べた。 そうすれば、おそらくもっと早く行動して命を救うことができるでしょう。」
パデュー大学の研究者。 北京の清華大学。 ピッツバーグ大学。 カリフォルニア大学デイビス校。 アルバート・アインシュタイン医科大学。 横浜の慶応義塾大学。 とペンシルバニア大学がこの研究に貢献しました。
この研究は、国立衛生研究所（助成金 R01DK083283、RO1CA277710、1RO1AG060726、R37 CA214136、1R01CA251155、1R01CA204586、1R01GM126256）とスタンフォード SPARK 賞の資金提供を受けました。
ソース：
参考雑誌:
ファン、W、 他。 （2024年）。 マトリックスの粘弾性は、前肝硬変肝臓における肝がんの進行を促進します。 自然。 doi.org/10.1038/s41586-023-06991-9。
1706955668
#粘弾性が糖尿病における肝がんの重要なマーカーとして浮上
2024-02-03 10:05:00