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治療を必要とする慢性リンパ性白血病（CLL）患者は通常、2 つのアプローチのうち 1 つで治療されます。疾患の進行または不耐症になるまで投与されるブルトンチロシンキナーゼ阻害剤（BTKi）1-4、またはベネトクラクス（Venclexta; AbbVie Inc) とオビヌツズマブ (Gazyva; Genentech, Inc) の併用。5 これらの治療法は、 CLLの治療状況は一変し、継続的なBTKi療法の必要性と、多くの患者で観察される最終的な再発は、最前線の治療戦略をさらに最適化する機会を浮き彫りにしています。
ダナ・ファーバー癌研究所の血液悪性腫瘍部門のCLLセンター所長であり、マサチューセッツ州ボストンのハーバード大学医学部の血液腫瘍分野のワーシントン・コレット教授とマーガレット・コレット医学教授であるジェニファー・ブラウン医学博士は、次のように発表した。第66回米国学会での第3相AMPLIFY試験（NCT03836261）の中間結果カリフォルニア州サンディエゴで開催された血液学 (ASH) 年次総会および展示会。 AMPLIFY試験の研究者らは、アカラブルチニブ（Calquence; AstraZeneca）とベネトクラクス（AV）の併用とオビヌツズマブ（AVO）の有無による14サイクルの併用と、ベンダムスチンとリツキシマブ（Rituxan; Biogen and Genentech, Inc）（BR）またはフルダラビンの併用を比較しようとした。シクロホスファミドとリツキシマブを併用治療基準を満たす未治療（TN）CLL成人患者を対象に、（FCR）を6サイクル実施。この研究では、予後および治療結果が不良であることが知られている 17p 欠失または TP53 変異を有する患者は除外されました。6
AMPLIFY トライアルデザイン
主要評価項目は、AV と FCR/BR の無増悪生存期間 (PFS) を評価しました。このエンドポイントが満たされた場合、複数の二次エンドポイントもテストされ、AVO 対 FCR/BR の PFS、検出不能な微小残存病変 (uMRD)、および AV/AVO 対 FCR/BR の全生存期間 (OS) の分析が含まれました。
試験期間中、867 人の患者が、治療の意図を持って AV (n = 291)、AVO (n = 286)、および BR/FCR (n = 290) にランダムに割り当てられました。最終的に、258 人の患者が AV で研究を完了し、212 人が AVO を完了し、208 人が BR/FCR を完了しました。
毒性と安全性データ
心臓イベントに関しては、グレード 3 以上の心房細動は AV、AVO、BR/FCR を受けた患者間で同等でした (それぞれ 0.3% vs 0.7% vs 0.8%)。グレード 3 以上の高血圧は、AV 群と AVO 群の両方で BR/FCR 群と比較してわずかに高かった (それぞれ 2.7% 対 2.1% 対 0.8%)。グレード3以上の感染症（いずれか）はAVO群で最も多く、次いでAV群、次にBR/FCR群となった（それぞれ23.6％対12.4％対10％）。この研究は新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の時代に行われたため、新型コロナウイルス感染症による死亡率が記録されており、AV群と比較してAVO群とFCR/BR群で死亡率が高かった（それぞれ8.7％対7.2％対3.4％）。
試験結果
評価可能な患者では、治療終了時にuMRDの割合がAVO群対FCR/BRまたはAV群で最も高かった(それぞれ95%対72.9%対45%)。このサブグループの36ヵ月時点のPFS率は、それぞれ90.4% vs 74.8% vs 87.1%であり、これは化学免疫療法群と比較して、標的療法群でuMRDを達成した患者のPFS率が高いことを示している可能性がある。
AV と FCR/BR では OS も延長しました。 36ヵ月時点のOS率はそれぞれ94.1%対85.9%で、HRは0.33(0.18-0.56)であった。新型コロナウイルス感染症による死亡を検閲した場合、AV と AVO はどちらも FCR/BR と比較して OS に利点があるように見えました。 AV 対 FCR/BR の HR は 0.27 (0.1 1-0.60)、AVO 対 FCR/BR の HR は 0.47 (0.22-0.95) でした。
結論と今後の方向性
著者らは、固定期間AVとAVOが40.8カ月の中間解析でPFSを有意に改善したと結論付けた。 AVO 治療群の患者は最も高い uMRD 率を達成しました。さらに、AVO 群は 3 群の中で最も長い PFS 率を示しました。また、AV の方が FCR/BR よりも患者の OS が長く、新型コロナウイルス感染症による死亡が検閲された場合、その利点は AVO にも広がりました。 AV 群と AVO 群の両方で心臓 AE の発生率は低いままでした。ブラウン氏は、この研究結果は次の機関に送られたと指摘した。 ニューイングランド医学ジャーナル 出版用に。
この研究は有望な結果を示しましたが、近い将来、継続的なBTKi療法または固定期間のベネトクラクスとオビヌツズマブの現在の治療パラダイムに取って代わるかどうかは依然として不明です。同様の状況が、固定期間のベネトクラクスとイブルチニブを検討した第 2 相 CAPTIVATE 試験 (NCT02910583) の結果でも発生しました。7 当時の課題の 1 つは、BTKi バックボーンとしてイブルチニブを使用することでしたが、現在では開始されるのはあまり一般的ではありません。 CLL患者においては、新世代のBTK阻害剤よりも優れています。しかし、この研究の結果が完全に発表されれば、このデータはおそらく 17p 欠失や 17p 欠失のない患者における TN CLL の治療に関する全米包括的がんネットワークのガイドラインに組み込まれることになるでしょう。 TP53 これらの患者は研究から除外されたため、突然変異が発生した。
この治療オプションからすぐに恩恵を受ける可能性のある患者グループの 1 つは、17p 欠失または 17p 欠失のない高齢の患者です。 TP53 固定期間のアプローチを好むが、オビヌツズマブ注入に耐えられない、または望んでいない変異患者。 AV群の患者は、心臓毒性、グレード3の好中球減少症、発熱性好中球減少症、感染症、新型コロナウイルス感染症による合併症などのAEの発生率が他の群に比べて一般に低いか同等であった。これらの患者には、疾患の減量のためにアカラブルチニブを2サイクル開始し、その後ベネトクラクスを徐々に増量して合計14サイクルの固定期間治療を行うという選択肢があります。
生じる可能性のある重要な問題は、AV の 14 治療サイクルの終了時に MRD 陽性のままである患者をどのように管理するかということです。医師がその時点で治療を中止すべきか、それとも uMRD が達成されるまで単剤 BTKi または併用療法を継続すべきかについては疑問が残っています。注目すべきことに、試験終了時にuMRDに達した患者は半数未満であり、これは感度の低い閾値10-4（uMRD4）を使用して評価された。 10-6 レベル (uMRD6) で MRD を検出できる、より感度の高いアッセイが利用できるようになったことで、uMRD4 に分類された一部の患者には、uMRD6 で検出可能な残存疾患がまだ残っている可能性があります。 AVO で見られる高率の uMRD は有望であり、このレジメンが若くて健康な患者の治療にベネトクラクスやオビヌツズマブよりも優先される最前線の選択肢として採用されるのは驚くべきことではありません。
著者について
Matthew Chui、薬学博士、BCOP、 フロリダ州マイアミ大学シルベスター総合がんセンターの臨床腫瘍学薬局マネージャーです。
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