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2025-04-18 08:00:00
オルガノイドは人間の臓器を模倣することを目的としていますが、肝臓の複雑な機能のレパートリー、したがって動作するために必要なエネルギーは、研究者が増殖し、完全に機能するオルガノイドを栽培することを困難にしました、と佐藤は言います。肝臓の主な細胞である肝細胞である肝細胞が最終的に胆管に似た細胞に変換され、胆管に並ぶ肝細胞である肝細胞が形成されます。肝細胞機能はせいぜい1〜2週間しか続きませんでした。
Keio University School of MedicineのRyo IgarashiとMayumi ODAが率いる研究チームは、患者から直接採取した凍結保存されたヒト成体肝細胞から肝細胞オルガノイドを生成しました。これらを炎症に関与するシグナル伝達タンパク質であるオンコスタチンMで治療することで、細胞の成長がほとんど見られなかった以前の研究とは対照的に、オルガノイドの100万倍の増殖をもたらしました。オルガノイドは3か月間成長し続け、差別化する能力を失うことなく半年生き残りました。
研究者はまた、肝細胞機能を調節するホルモンを使用して分化を誘導するための新しい方法を開発しました。この方法で細胞が分化した後、オルガノイドは肝臓のすべての主要な機能を示し始め、グルコース、尿素、胆汁酸、コレステロール、トリグリセロールなどの化合物を産生しました。浸透圧バランスを維持するための血流中のタンパク質であるアルブミンのようないくつかの化合物の分泌は、以前の研究を超え、人体の肝細胞に匹敵するレベルに達しました。さらに、彼らは胆汁酸を通過させることを可能にする小さな運河のネットワークを形成しました。
オルガノイドの発達におけるオノコスタチンMの役割を発見することは、重要なブレークスルーでした、と佐藤は言います。 「私たちは、幹細胞のオルガノイドに成長し、増殖する可能性を解き放ついくつかの分子しか知っていません」と彼は言います。 「これは真新しいものであり、研究者が作成するのに苦労した新しいタイプのオルガノイドを開発する機会を開きます。」
チームが免疫系の妥協と機能不全の肝臓を持つマウスにヒト肝細胞オルガノイドを注入すると、細胞は最終的にマウスの肝細胞に置き換え、肝機能を回復しました。
これは、肝臓の再生に長期的な影響を及ぼします。肝臓は移植に最も求められている臓器の1つですが、収穫後すぐに劣化するため、可用性は限られており、短い時間枠内で移植する必要があります。後の移植のために肝細胞を抽出して凍結するイニシアチブがありますが、この方法は成功を制限しています。
佐藤は、凍結細胞をオルガノイドに変えると増殖能力が活性化され、再生療法のためのより良い材料になると考えています。 「私たちの研究は、肝臓のオルガノイド移植がマウスで成功することを実証しました。しかし、人間の肝臓を再生するために、人体が大きいため、オルガノイドの成長は数億人の成長を拡大する必要があります」と彼は言います。 「実現した場合、このアプローチは、移植を待っている患者のゲームチェンジャーになる可能性があります。」
より近い将来、この研究は毒性試験コストを削減することにより、肝臓病の薬物開発を合理化するのに役立ちます。肝臓の種の著しい種の違いにより、標準的な医薬品の慣行は、ドナーから直接収穫された人間の肝細胞を使用することです。数日以内に機能を失いますが、これらの肝細胞はバイアルあたり100〜300,000円（670-2000 USD）の費用がかかります。さらに、生き残り、機能するバッチの能力には高いばらつきがあります。一方、肝細胞オルガノイドは、より一貫した研究材料として機能します。
オルガノイドは、肝臓病のより良いモデルも提供します。この研究では、彼らは独自の脂質を生成し、MASLDの薬物で治療された後に消えました。このアプローチは、人工的に脂質を注入する研究と比較して、MASLDのような条件によく似ています。さらに、チームは遺伝子の編集に成功して、尿素サイクルを破壊する遺伝障害であるオルニチントランスカルバミラーゼ欠乏症を再現しました。この成果は、遺伝的肝疾患をモデル化する方法を進めます。
佐藤によると、オルガノイドに他の種類の肝細胞を含めるだけでなく、より多くの桁で増殖するオルガノイドの作業は、医学研究におけるオルガノイドの有効性を強化するための重要な次のステップであると言います。
イガラシR、オダM、岡田R、ヤノT、高橋S、パスホフS、マタノM、マスダN、丸木K、西キT、スマツM、伊藤M、藤井M、佐藤T.
代謝機能を備えたヒト成体肝細胞オルガノイドの生成。
自然。 2025年4月16日。doi： 10.1038/s41586-025-08861-y
#科学者はミニチュアの機能的な肝臓モデルで記録的な成長を達成します