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Delthia Ricks 著、Medical Xpress
BRCA2分解の促進を通じてHRDと免疫を調節するGDP-Mの概略モデル。 クレジット: Science Translational Medicine (2024)。 DOI: 10.1126/scitranslmed.adg7740
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BRCA2分解の促進を通じてHRDと免疫を調節するGDP-Mの概略モデル。 クレジット: Science Translational Medicine (2024)。 DOI: 10.1126/scitranslmed.adg7740
トリプルネガティブ乳がんは、この病気の中で最も悪性度の高いサブタイプであり、予後が悪いことで有名ですが、科学者たちは、これらの治療抵抗性の腫瘍を治療に耐えられる形態に変換する画期的な方法の研究に取り組んでいます。
一見単純な概念に基づいたこの新しい研究は、この病気を治療する化合物を見つけるためにトリプルネガティブ乳がんの代謝に注目した中国の科学者によって行われた。
医学研究者らは長年、トリプルネガティブ腫瘍によって生成される代謝産物が悪用可能であるという理論を立ててきた。 現在、上海の復旦大学の研究者らは、がんの代謝産物を治療の要として利用するという、まさにその実現への道を進んでいる。 研究というのは、 出版された Science Translational Medicine誌に掲載されました。
「我々はトリプルネガティブ乳がんのメタボロミクスを体系的に分析し、相同組換え修復を妨げる代謝物であるグアノシン二リン酸マンノース（GDP-M）を特定した」とJia-Han Ding博士は書いている。 この代謝物は抗腫瘍免疫を増強し、相同組換え修復能力を鈍らせる、つまりGDP-MがDNAの切断を修復する腫瘍の能力を妨げることをDing氏は指摘した。
化学的には、GDP-M はヒトの代謝におけるグリコシルトランスフェラーゼ反応の基質となるヌクレオチド糖です。 また、大腸菌によって代謝的に生成され、研究室で合成的に再現することもできます。 したがって、Ding とその共同研究者らによる新しい論文での提案は、GDP-M が追加の治療法、つまり補足として使用できるというものです。 がん治療。
進化するアプローチは抑制するだけではありません 腫瘍の増殖によると 研究室での研究 この研究は上海のチームによって実施されましたが、さらに 2 つの承認されたがん治療法の効果を高めます。 これは、この代謝産物の添加が、この潜在的に致死性の癌に苦しむ患者に対する現在の治療計画に組み込まれる可能性があることを示唆していると、丁氏と上海を拠点とする大規模な研究チームは述べている。
トリプルネガティブ乳がんは、米国の乳がん症例の推定 10% ～ 15% を占めており、転移リスクが高いため、潜在的に致死的な形態の疾患です。 米国では、この種の乳がんが不可解かつ不釣り合いにアフリカ系アメリカ人やヒスパニック系女性に影響を及ぼしていることが研究で示されている。
米国国立がん研究所の医師らは、トリプルネガティブ乳がんは厳密な臨床上の定義を満たしていると述べている。 これらの腫瘍には、がん細胞表面にエストロゲンまたはプロゲステロン受容体がありません。 この病気の女性は、HER2 として知られるタンパク質も生成しません。
これら 3 つの違い (エストロゲンまたはプロゲステロン受容体がないこと、および HER2 タンパク質陽性がないこと) を総合すると、「トリプル ネガティブ」の定義が構成されます。 対照的に、エストロゲンとプロゲステロンのホルモン受容体を持つ乳がんには効果的な治療法が存在します。 同様に、HER2 陽性の乳がんにも効果的な治療法が存在します。
しかし、トリプルネガティブ乳がんは他の形態の疾患の患者を助ける治療の対象にはならないが、すべてのトリプルネガティブ乳がんが同等ではないことを医師は発見した。
トリプルネガティブ乳がんの違いを探るために、病理学者はこれらの種類の腫瘍をスコアリングする方法を開発しました。 病理学者は、腫瘍がDNA鎖の損傷を修復できない「相同組換え欠損」の違いを探します。 この能力の無さは、患者の生検サンプルの研究後の病理学報告書で指摘されています。 これらの観察から、医師はあるタイプのトリプルネガティブ乳がんを別のタイプと区別することができます。
相同組換え欠損スコアが高いがんは、DNA 損傷薬によく反応することがよくありますが、相同組換え欠損スコアが低い腫瘍には適切な治療選択肢がない傾向があります。
現在、Ding らは、腫瘍 DNA の修復を抑制する重要な代謝産物である GDP-M から生じる可能性のある利点に焦点を当てた研究を進めており、一縷の希望の光を与えている。 ディン氏と共同研究者らは、これを研究の補足として使用することで、低欠損腫瘍をより治療可能な高相同組換え欠損がんに変換できると理論づけた。
彼らが正しい軌道に乗っているかどうかを判断するために、Dingらはまず、さまざまな相同組換え欠損スコアを持つ401人の患者から採取した腫瘍サンプルを用いて代謝分析を実施した。 これらの研究により、代謝物GDP-Mは主に腫瘍細胞に蓄積し、がん関連タンパク質BRCA2の分解を促進することにより、DNA修復を妨げ、欠損スコアを上昇させることが明らかになった。
「相同組換え欠損スコアが高いトリプルネガティブ乳がんは、白金製剤やポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤などのDNA損傷剤の恩恵を受けるが、相同組換え欠損スコアが低い乳がんには依然として治療選択肢がない」とディン教授は述べた。 。 「私たちは、相同組換え欠損スコアが低いトリプルネガティブ乳がんにおいて、代謝変化を利用して相同組換え欠損を誘導し、DNA損傷因子を増感することを目指しました。」
ヒト乳がん細胞の研究後、Dingらはマウスモデルに目を向け、GDP-M感作腫瘍を抗腫瘍活性を高めるシスプラチンなどのDNA損傷薬に曝露させた。 さらに、GDP-M は、免疫チェックポイント抗体と、乳がんの標的薬剤の一種である PARP 阻害剤の力を増強しました。
「治療面では、GDP-Mの補給によりDNA損傷物質が増感され、インビトロ（がん細胞株や患者由来オルガノイド）とインビボ（免疫不全マウスの異種移植）モデルの両方で腫瘍増殖が阻害されることが示されました。さらに、この組み合わせは、 DNA損傷因子を含むGDP-Mの投与は、免疫応答性同系マウスモデルにおいてSTING依存性の抗腫瘍免疫を活性化した」とDing氏は述べた。
その結果、GDP-M は、そう遠くない将来、最悪の形態のトリプルネガティブ乳がんの治療法につながる可能性があるという結論に至りました。 「我々は、GDP-MとPARP阻害剤の併用が、免疫チェックポイント阻害剤療法に対して腫瘍細胞を感受性にするための新しい戦略であると提案する」とDing氏は結論づけた。
詳しくは：
Jia-Han Ding et al、グアノシン二リン酸-マンノースはトリプルネガティブ乳がんにおける相同組換え修復を抑制し、抗腫瘍免疫を増強する、Science Translational Medicine (2024)。 DOI: 10.1126/scitranslmed.adg7740
雑誌情報:
科学トランスレーショナル医療
© 2024 サイエンス X ネットワーク
1711112903
#科学者たちはこの病気によって生成される化学物質を使って致死性の可能性のある乳がんと闘うことを検討しています
2024-03-22 13:00:02