研究：新たな化合物が過剰摂取を阻止する薬ナロキソンの効果を高める

米国の研究者らは水曜日、最も一般的な過剰摂取薬であるナロキソンの効果を増強できる新薬を発見したと発表した。写真はマーク・オニフリー撮影。ウィキメディア・コモンズ 7月3日（UPI） -- 米国の研究者らは水曜日、オピオイドによる破壊的な影響を軽減できる可能性のある新薬を発見したと発表した。過剰摂取に対する標準的な解毒剤である「ナルカン」という商品名のナロキソンの効力を大幅に強化したものだ。 ワシントン大学医学部（セントルイス）、スタンフォード大学、フロリダ大学の研究チームは、ナロキソンをより強力かつ長時間作用させる方法を発見した。この方法は、マウスの低用量で禁断症状を悪化させることなくオピオイドの効果を逆転させることができるとワシントン大学はニュースリリースで発表した。 科学誌ネイチャーに水曜日に発表された概念実証研究で示された結果によると、脳内のニューロンにあるオピオイド受容体の反応を変える分子とナロキソンを組み合わせると、受容体を不活性化するナロキソンの過剰摂取を逆転させる能力が高まり、その効果は大幅に長くなることが示された。 「ナロキソンは命を救う薬だが、奇跡の薬ではなく、限界もある」とワシントン大学麻酔科教授で共同主任著者のススルタ・マジュムダール氏は語った。 「オピオイドを過剰摂取した人の多くは、危険から逃れるためにナロキソンを1回以上服用する必要がある。この研究は、ナロキソンの効果をより高め、より長く持続させ、より強力にすることができるという概念実証である。」 フェンタニルやオキシコドンなどのオピオイドは、オピオイド受容体のポケットに入り込み、痛みの知覚を軽減し、多幸感を誘発し、呼吸を遅くするなど、一連の分子イベントを引き起こすことで作用します。 後者の作用によりオピオイドは極めて致命的となり、毎年何万人ものアメリカ人が死亡している。 ナロキソンもオピオイドであり、過剰摂取を治療するためにオピオイドをさらに投与するのは直感に反するように思えますが、ナロキソンはほとんどのオピオイドとは異なり受容体を活性化せず、受容体のポケットから有害なものを排除して受容体を不活性化し、それによって過剰摂取を回復します。 しかし、ナロキソンの作用は受容体から離れるまでに約2時間しか持続しないため、血流中に8時間留まるフェンタニルなどのより長時間作用するオピオイド分子が受容体に再び結合して再活性化し、過剰摂取の症状が再発します。 研究チームは、ナロキソンがすでに受容体ポケットに収まっている状態でオピオイド受容体に結合する分子を探すため、研究室にある450万個の分子のライブラリを調べることで、論文で説明されている化合物（368と名付けられている）を発見した。 試験の結果、368 はナロキソンのオピオイド受容体の活性化阻害効果を 7.6 倍高めることが判明しました。これは、ナロキソンが結合ポケット内に単独で投与された場合よりも少なくとも 10 倍長く留まることが一因です。 「化合物自体はナロキソンなしではうまく結合しません」と、スタンフォード大学のコビルカ研究室の博士研究員で主執筆者のエヴァン・オブライエン氏は言う。「まずナロキソンが結合し、その後に化合物368が入り込んでそれを封じ込めることができると考えています。」 化合物368は、マウスにおけるオピオイドの過剰摂取を打ち消すナロキソンの能力も向上させ、離脱症状を悪化させることなく、通常の10分の1の用量でフェンタニルとモルヒネの効果を逆転させることを可能にした。 ナロキソンは体内の薬物を効果的に打ち消すため、痛み、悪寒、嘔吐、イライラなどの禁断症状を引き起こす可能性があります。 「まだ道のりは長いが、今回の結果は本当に素晴らしい」とフロリダ大学の薬力学教授ジェイ・P・マクローリン氏は語った。 「オピオイドの離脱症状で命を落とすことはないだろうが、症状があまりにも重篤なため、使用者は症状を抑えるために1、2日以内に再びオピオイドを服用することが多い。離脱症状を軽減することで過剰摂取から患者を救うことができるという考えは、多くの人々の助けになるかもしれない。」 この化合物は、オピオイド受容体のいわゆる負のアロステリック調節剤として期待されるいくつかの分子のうちの1つであり、薬物自体ではなく薬物受容体の活動を微調整することで身体が薬物に反応する方法を変えることを検討する有望な新しい研究分野の一部です。 研究チームは特許を申請しており、最も有望な候補を絞り込み、その特徴を明らかにする作業を進めているが、マジュムダール氏は、ナロキソンを増強するオピオイド受容体の負のアロステリック調節剤が市場に出るまでには10年から15年かかると見積もっている。 「新薬の開発は非常に長いプロセスであり、その間にも新たな合成オピオイドが次々と登場し、ますます強力になり、ますます致死的になるだろう」とマジュムダール氏は語った。 「私たちの希望は、 [negative allosteric modulator]将来どんな種類のオピオイドが登場しても、ナロキソンの解毒剤としての力を維持できるのです。」 #研究新たな化合物が過剰摂取を阻止する薬ナロキソンの効果を高める