研究者らは神経膠芽腫細胞を攻撃する免疫細胞から見えるようにする

進行性の脳腫瘍である神経膠芽腫の患者は、最先端の治療法で治療したとしても、通常、診断後 2 年以内に生存します。このがんを最新の免疫療法で治療する試みは成功していないが、これはおそらく神経膠芽腫細胞には免疫系が攻撃する自然の標的がほとんどないためと考えられる。

セントルイスのワシントン大学医学部の科学者らは、細胞ベースの研究で、神経膠芽腫細胞に免疫系の標的を強制的に表示させ、免疫細胞に可視化され、新たに免疫療法を受けやすくなる可能性があると発表した。この戦略には、異なるがんを治療するためにすでに FDA から承認されている 2 つの薬剤の組み合わせが含まれます。

この研究は、Nature Genetics誌にオンライン掲載されています。

「腫瘍が免疫療法の標的を自然に生成しない患者に対して、その生成を誘導する方法があることを示した」と共著者のティン・ワン博士、サンフォード・C・アンド・カレン・P・ローウェントイル医学名誉教授兼院長は述べた。 WashU Medicine 遺伝学部の博士号を取得しました。 「言い換えれば、標的がない場合でも、標的を作り出すことができるということです。これは、がんの標的療法と精密療法を設計する非常に新しい方法です。近い将来、臨床試験に移行できることを期待しています。免疫療法をこの戦略と組み合わせることで、非常に治療が難しいがん患者に新しい治療アプローチを提供することができます。」

がん細胞上に免疫標的を作成するために、Wang 氏は、転移因子として知られるゲノム内の DNA 部分に焦点を当てました。ワン氏によると、近年、転移因子ががんの諸刃の剣として浮上しているという。彼の研究は、転移因子が、新しいがん治療戦略を生み出すために悪用される可能性のある脆弱性を示しているにもかかわらず、腫瘍の発生を引き起こす役割を果たしているということを示しています。

この研究では、Wang のチームは、転移因子が自然に腫瘍に特有で正常細胞には存在しないランダムなタンパク質を大量生産させる可能性があるという事実を利用しました。腫瘍抗原またはネオアンチゲンと呼ばれるこれらの珍しいタンパク質は、チェックポイント阻害剤、抗体、ワクチン、遺伝子組み換え T 細胞療法などの免疫療法の標的となる可能性があります。

それでも、膠芽腫などの一部の腫瘍には、転移因子によって自然に生成される免疫標的がほとんどありません。これに対処するために、ワン博士と、共同上級著者であるオーガスト・A・ブッシュ・ジュニア神経外科学教授アルバート・H・キム医学博士を含む彼の同僚は、転移因子に意図的に強制的に神経膠芽腫の免疫系標的を生成させる方法を実証した。通常はそれらを欠いている細胞。

研究者らは、細胞内でどの遺伝子がどの程度オンになるかを制御する、いわゆるエピゲノムに影響を与える2つの薬剤を組み合わせて使用した。 2つのエピジェネティック治療薬で治療すると、神経膠芽腫細胞の密集したDNA分子が広がり、転移因子ががん細胞を標的にするために使用できる珍しいタンパク質の生成を開始するよう引き起こされる。 2 つの薬剤はデシタビンで、血液がんのグループである骨髄異形成症候群の治療に承認されています。パノビノスタットは、白血球のがんである多発性骨髄腫に対して承認されています。

研究者らは、この戦略をヒトで研究する前に、腫瘍細胞のみがネオアンチゲンの生成を誘導されるように、エピジェネティック療法を標的にする方法を模索している。新しい研究では、研究者らは、正常細胞も2つの薬剤に曝露されると標的を生成すると警告した。正常細胞は神経膠芽腫細胞ほど多くのネオアンチゲンを生成しなかったが、正常細胞がこれらの標的も生成した場合、望ましくない副作用が生じるリスクがあるとワン氏とキム氏は述べた。

現在進行中の研究で、Wang と Kim は、CRISPR 分子編集技術を使用してがん細胞のゲノムの特定部分を誘導し、人類全体に共通する転移因子から同じネオアンチゲンを生成する方法を研究しています。このような戦略は、健康な細胞を温存しながら、多くの患者の腫瘍（癌の種類が異なっていても）に、同じ免疫療法に反応する同じ標的を与える可能性がある。このような共通の標的を狙うには、チェックポイント阻害剤、ワクチン、改変抗体、改変 T 細胞など、複数の方法が考えられます。

「免疫療法は、黒色腫などの一部の特定のがんの治療に革命をもたらしました」と、バーンズ・ユダヤ病院とウォッシュユー・メディシンを拠点とするサイトマンがんセンターで患者を治療しており、脳腫瘍センターの所長でもあるキム氏は語った。 「神経膠芽腫の進行は、この腫瘍が最新の治療戦略に対して非常に耐性があるため、比較すると遅いです。しかし、免疫療法とエピジェネティック療法の最近の進歩により、組み合わせて使用できるため、我々が正しい道を進んでいることを期待しています」神経膠芽腫の治療においても同様の変革的な変化が見られます。」

ジャン・HJ、シャー・NM、メン・JH、リャン・Y、バスリ・NL、ゲ・J、ク・X、マフロボゼラ・T、ツェン・SC、ウィリアムズRB、ムーア・MJ、アナマライ・D、チェン・JY、リー・HJ、デスーザ・PA、リー・D、シン・X 、キム・ア、ワン・T.
エピジェネティック療法は転移因子の転写を増強し、膠芽腫細胞内で腫瘍に富む抗原を生成します。
ナット・ジュネット。 2024 9 月;56(9):1903-1913。土井： 10.1038/s41588-024-01880-x