ヘリカーゼは、DNA と RNA をほどく酵素です。 それらは細胞生命の中心であり、多くの癌や感染症に関係していますが、残念なことに、薬物で標的とするのは非常に困難です。
現在、新しい研究は、標的ヘリカーゼに合わせて調整された共有結合阻害剤を設計するための強力なプラットフォームを提供します。 に掲載された論文 アメリカ化学会誌研究者らがこの革新的な新しいプラットフォームを使用して、新型コロナウイルスや特定のがんに関与するヘリカーゼを標的とする分子を設計した方法について説明しています。
「高分解能の構造データや生化学データだけでは、ヘリカーゼなどの立体構造動的酵素の創薬可能部位を見つけるのに十分ではありません。私たちのアプローチは、これらの部位を特定することができ、また、ヘリカーゼを標的とする薬剤を開発するための化学的出発点を提供することもできます。」
タルン・カプール、ロックフェラー大学
機械的な問題
DNA 鎖と RNA 鎖を横断する複雑な分子機械であるヘリカーゼは、複製や転写などのプロセスに備えて遺伝情報を準備する解明プロセスを開始する必要があります。 しかし、ヘリカーゼが暴走すると、一部のがんの増殖を促進する可能性があります。 同時に、ヘリカーゼはウイルスの複製と細菌の増殖にも重要です。 したがって、これらの酵素を標的とするさまざまな薬剤が特定のがんを治療したり、感染を途中で阻止したりできる可能性があるということになります。
「ヘリカーゼは現在、非常に注目されている標的です」と、主著者でカプール研究室の大学院生であるジャレッド・ラムジー氏は言う。 「ヘリカーゼを阻害する薬剤は科学界の大きな関心であり、新しく効果的な治療法として活用される可能性があります。」
しかし、ヘリカーゼ阻害剤は入手が困難です。 製薬会社は、何千もの低分子を試験することによって、ヘリカーゼを粉砕して停止させる方法を時々発見することがありますが、このような出来事は稀であることが証明されています。 「私たちの研究室でも同じことが当てはまりました」とラムジー氏は言う。 「ハイスループットスクリーニングなどの典型的なアプローチではヘリカーゼ阻害剤を同定できませんでした。」
Ramsey、Kapoor、および同僚は、求電子性小分子を使用してヘリカーゼの弱点を探し出し、薬剤の影響を受けやすい潜在的な結合部位を酵素に静かに刺激することができるのではないかと考えた。 このアイデアの中心となるのは共有結合の概念であり、阻害剤候補がヘリカーゼ標的に不可逆的に結合し、これらの酵素の動的かつ流動的な性質による合併症を回避できる可能性があります。 この目的のために、研究チームは2つの無害な分子を選択し、いわゆるスカウトフラグメントをSARS-CoV-2のヘリカーゼに向けた。
ヘリカーゼ上におそらく結合部位が見つかると、彼らは偵察兵を兵士に昇進させた。 「最小限に精巧に作られた求電子性分子を取得し、それがどこに結合するかを質量分析で特定し、その後、医薬化学を使用してそれを修飾し、いくつかのバージョンをスクリーニングして、強力で特異的な阻害剤を実現する必要がありました」とラムジー氏は言う。
研究チームはまた、スカウトフラグメントを調整して、それぞれブルーム症候群とウェルナー症候群、および多くのがんに関与する2つの特定のヘリカーゼ、BLMとWRNをシャットダウンできることを実証した。 発表された研究結果は、直ちに新型コロナウイルスやがんの治療薬に応用されるとは期待されていないが、医薬品開発者が特注のヘリカーゼ標的を作成するための貴重な出発点として役立つ。
「私たちの調査結果は、私たちが開発したプラットフォームが他の研究室の作業をどのように加速できるかを示しています」とラムジー氏は言います。 「私たちは基礎科学のアプローチを採用しており、それだけ多くの有用な発見が発見されています。これは難しい問題であり、確かな出発点を与えてくれます。」
ソース：
参考雑誌:
ラムジー、JJ、 他。 （2023年）。 機能優先の「スカウトフラグメント」ベースのアプローチを使用した、立体配座動的ヘリカーゼメカノ酵素のアロステリック共有結合阻害剤の開発。 アメリカ化学会誌。 doi.org/10.1021/jacs.3c10581。
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#研究者らはヘリカーゼ阻害剤でウイルスやがんと闘う新たな道を切り開く
2024-03-09 07:35:00