研究により、白血病がどのようにして第一選択治療に対する耐性を獲得するのかが明らかになりました

一般的な白血病の再発は、がんがどのようにして第一選択治療に対する耐性を獲得するのかを明らかにした新しい研究により、予防できる可能性があります。

で発表された新しい研究 アイサイエンス バーミンガム大学、がん研究所（ICR）、ニューカッスル大学、プリンセス・マキシマ小児腫瘍センター、バージニア大学の研究者らが、再発患者から採取した急性骨髄性白血病（AML）の変異型サンプルの変化を特定した。 FLT3阻害剤治療を受けた後。

研究チームは、耐性癌が薬剤の作用を克服するために他の複数のシグナル伝達経路を上方制御しており、その遺伝子変化が臨床検査で再現可能であることを発見した。

これらの実験により、オックスフォード大学ウェザーオール分子医学研究所のテリー・ラビッツ氏のチームとICRが阻害性細胞内抗体のパラトープを用いた化学ライブラリースクリーニングから開発した小分子阻害剤を用いて、RASファミリータンパク質を標的とすることにより、シグナル伝達が増加することが明らかになった。細胞を細胞死から救えなくなりました。

研究チームは、転写因子AP-1とRUNX1が薬剤耐性の媒介の中心であることを特定した。 2 つの因子は協力して標的遺伝子に結合しますが、それは成長因子シグナル伝達が存在する場合に限られます。 FLT3を標的とする薬剤は細胞を再配線し、その結果他のシグナル伝達経路に関連する遺伝子の上方制御を引き起こし、AP-1とRUNX1の結合を回復させます。 複数のシグナル伝達経路の重要な構成要素であるRASを薬物投与すると、RUNX1結合の回復が妨げられたため、成長因子からのシグナル伝達はがん細胞を死から救うことができなくなりました。

バーミンガム大学癌・ゲノム科学研究所のコンスタンツェ・ボニファー教授は、メルボルン大学に着任したばかりで、この論文の上級著者の一人でもあるが、次のように述べた。

」製薬業界は、FLT3-ITDなどの異常な成長因子受容体を標的とする薬剤が再発を防ぐことに大きな期待を抱いていた。 しかし、がん細胞は賢く、体内に存在する他の成長因子を利用するように成長制御機構を再配線します。 RASファミリーメンバーを標的とすることで、がんが細胞死を逃れるために再配線したり、異なるシグナル伝達経路を使用したりすることが防止される。」

RAS ブロックの再配線をターゲットにする

この研究で RAS を標的とするために使用された小分子阻害剤は、細胞内抗体技術を使用して開発されました。 この技術には、細胞内の標的タンパク質に結合し、タンパク質間相互作用を防ぐ抗体フラグメントを特定するために、多数の抗体フラグメントをスクリーニングすることが含まれます。 小分子阻害剤は、これらの抗体フラグメントが結合する標的タンパク質の部分 (パラトープ) と相互作用する化学ライブラリーからスクリーニングできます。 これらの抗体フラグメントの比類のない天然の特異性により、この技術（と呼ばれます） あてぃbオーディ derived または Abd テクノロジー）を使用して、薬剤の投与が困難なタンパク質を標的にし、タンパク質間相互作用を防ぐために標的にできるタンパク質の新しい部分を同定することができます。

これらの薬を開発した癌研究所のテリー・ラビッツ教授は次のように述べています。

」抗体由来技術アプローチの強みは、本質的にあらゆるタンパク質に対する細胞内抗体を選択できることです。 さらに、それらの特異的結合部位を利用して、創薬が困難なタンパク質に対する創薬用の化合物を選択することができます。 変異型 RAS は治療不可能であると考えられていましたが、Abd 技術により、がん細胞の再配線に関する現在の研究で使用される RAS 結合化合物の開発が促進されました。 Abd テクノロジーにより、薬剤開発が困難なタンパク質や本質的に無秩序なタンパク質に対する新世代の薬剤の開発が可能になります。」

FLT3-ITD 変異を伴う AML は全患者のほぼ 30% に発生し、予後不良の非常に進行性の疾患です。 この遺伝子変化により、常に活性化されている変異型増殖因子受容体の発現が引き起こされるため、それを発現するがん細胞は制御不能に増殖します。 FLT3 タンパク質を特異的に標的とする阻害剤が現在臨床で使用されていますが、これらの阻害剤で治療を受けた患者は頻繁に再発します。

この研究は、英国白血病研究、英国医学研究評議会、英国血液がん研究、英国王立協会、英国ウェルカム・アンド・キャンサー・リサーチから資金提供を受けました。 最初の著者であるダニエル・コールマンは、英国白血病のジョン・ゴールドマン・フェローです。

ソース：

参考雑誌:

ダニエル・JL 他。 （2024年）。 RAS の薬理学的阻害は、AP-1 および RUNX1 を介して FLT3-ITD+ AML における FLT3 阻害剤耐性を克服します。 アイサイエンス。 doi.org/10.1016/j.isci.2024.109576。

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2024-04-09 17:23:00