UCLA主導の研究では、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺に共通する疾患特異的な分子マーカーが特定され、新たな治療標的が明らかになり、神経変性の理解が進んだ。クレジット: SciTechDaily.com
この研究は新たな治療標的の発見につながる可能性がある。
研究者らは、異なる脳領域に影響を与える数種類の認知症に共通する、変性（細胞とその遺伝子調節ネットワークの検出可能な変化）に関連する「分子マーカー」を初めて特定した。重要なのは、 UCLA主導 研究、雑誌に掲載 細胞また、特定の形態の認知症に特有のマーカーも発見した。これらの知見を総合すると、これらの症状の原因、治療法、治療法を探る上で大きな変化が生じる可能性があります。
「この研究は、神経変性のメカニズムについて新たな洞察を提供し、治療薬開発のための新たな候補経路を特定します」と、上級著者兼責任著者であるダニエル・ゲシュウィンド医学博士（デービッド・ゲフィン・スクールの人間遺伝学、神経学、精神医学の教授）は述べた。 UCLA 医学博士、および米国プレシジョン ヘルス研究所所長 UCLA ヘルス。
研究アプローチ: 従来の症例対照研究を超えて
これまでの研究は、一度に 1 つの疾患に焦点を当てていました。症例対照研究と呼ばれる研究では、「病気の」細胞と正常な細胞を比較し、多くの場合、脳の 1 つの領域だけに焦点を当てていました。しかし、この研究では、科学者らはまた、疾患ごとに異なる脆弱な領域に異常なタウタンパク質が蓄積する「タウ病理」に関与する可能性がある、3つの異なる形態の認知症にわたる分子変化も調べた。
彼らは、100万個以上の細胞に対して単一細胞ゲノム解析を実施し、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症（FTD）、進行性核上性麻痺（PSP）という3つの関連疾患において、異なる共通の分子マーカーを特定した。アルツハイマー病で以前に観察された変化を検証することに加えて、彼らは、その変化が複数の認知症に共通する数十の細胞型と、疾患の変化が単一の疾患に特有であるいくつかの細胞型を同定し、その多くはこれまで同定されていなかった。
神経変性における脳領域と細胞の役割
「状態が異なれば、変性のパターンも異なります。私たちは、典型的な症例と対照の比較に加えて、さまざまな疾患の症例間での比較が、神経変性の共通の要素を特定し、これらすべての症状の根底にある細胞型固有の変化を理解するのに役立つと推論しました」とゲシュウィンド氏は述べ、研究では、脳の 1 つの領域 (通常は前頭葉) のみがプロファイルされています。
「認知症と神経変性疾患では、より一般的に、特定の脳領域と細胞が各疾患で最も脆弱になります。これが、疾患ごとに異なる症状や徴候を引き起こす原因です」とゲシュヴィント氏は語った。 「地域的な脆弱性はこの疾患の中核的な特徴であるため、複数の地域を研究することで新たな洞察が得られると考え、その通りになりました。共通の異なる分子マーカーを特定することに加えて、脳内で変化するこれらの疾患特有の経路に遺伝的リスクがどのように関係しているかを示しました。」この研究デザインを使用して、研究者らは、3 つの疾患すべてにわたって脆弱なニューロンをマークする 4 つの遺伝子を発見し、新しい治療アプローチの開発に使用できる経路を強調しました。
筆頭著者のジェシカ・レクサック医学博士は、カリフォルニア大学ロサンゼルス校デヴィッド・ゲフィン医学部の神経学および神経行動遺伝学の助教授であり、この研究は病気の感受性の根底にあるメカニズムに関する彼女の見方を「大きく変えた」と述べた。
「ある形態の認知症患者の細胞と、密接に関連した疾患を持つ患者の細胞を区別するいくつかの明確な分子的違いを特定したことは注目に値し、謙虚な気持ちになります。これらの疾患特有の違いは、疾患のある脳で観察される変化の中では少数派ですが、遺伝性と強く関連していました。この驚くべき発見は、特定の遺伝子が、ある脳疾患の発症リスクに、密接に関連する別の疾患よりもなぜ、そしてどのように影響を与えるのかを理解するための新たな道を開くものである。」
アルツハイマー病、FTD、PSP を合わせると、世界中で 2,800 万人以上が罹患しています。アルツハイマー病は広範囲に研究されていますが、治療法はなく、既存の承認された薬は病気の進行を遅らせるだけです。 FTD と PSP に関して利用可能な臨床試験はほとんどありません。
治療法開発の新たな道
「私たちは、神経変性認知症の新しい治療法候補を特定し、探索するための道を開く広範なデータリソースを作成しました」とレクサック氏は述べた。 「私たちは、ヒトの主要な疾患データに基づいて、実験系で潜在的な新規疾患制御因子として開発できる特定の分子を特定しました。これは重要なことです。さらに、特定の細胞が病気に対してより高い回復力や脆弱性を示す理由を説明できる可能性のある予期せぬ概念的現象も発見しており、これらの発見をさらに調査したいと考えています。」
研究者たちは:
- アルツハイマー病に特有の独特の変化を特定し、アルツハイマー病におけるいくつかの所見が他の疾患でも観察されることを実証し、治療開発のターゲットを特定しました。
- 同じ種類の細胞を複数の疾患で比較した場合、「細胞回復プログラム」（損傷に応答して細胞をサポートする分子機構）が活性化するか失敗するかが異なることが判明した。
- 3つの障害のそれぞれで、一次視覚野（視覚情報を処理する脳の領域であり、認知症の影響を受けないと考えられていた領域）の細胞に変化があったことを発見して驚いた。 PSPでは、この発見により、アストロサイトと呼ばれる脳細胞のこれまで知られていなかった変化が明らかになりました。
- PSPにおける特定のタウ関連遺伝子およびその他の遺伝子の発現における特異的な変化を特定した。これらは、PSP で観察される脳細胞変性の独特のパターンと相関しているようです。
次に研究結果の因果関係を検証するための実験を開始する予定の著者らは、この研究が同様の疾患を越えた研究に影響を与えると期待している。
「これらのデータは、既知のリスク遺伝子が、関連する疾患ごとに異なる特定のニューロンおよびグリアの状態、または細胞型で作用することを示しています。さらに、因果的に関連する疾患状態は特定の細胞型および領域に限定される可能性があります。」 細胞 と記事は結論づけられています。 「これは、細胞レベルで原因疾患の経路を理解するために複数の脳領域を検査することの重要性を強調しています。これにより、治療ロードマップに情報を提供するために、回復力と脆弱性の共通の側面と疾患特有の側面をより明確に把握できることがわかります。」
参考文献：「単細胞ゲノミクスで明らかになった認知症における障害横断経路と疾患特異的経路」Jessica E. Rexach、Yuyan Cheng、Lawrence Chen、Damon Polioudakis、Li-Chun Lin、Vivianne Mitri、Andrew Elkins、Xia Han、Mai 著山川、アンナ・イン、ダニエラ・カリーニ、川口力、ジン・オウ、ジェリー・ファン、クリストファー・ウィリアムズ、ジョンロビンソン、ステファニー・E・ガウス、サルバトーレ・スピナ、エドワード・B・リー、リー・T・グリンバーグ、ハリー・ヴィンターズ、ジョン・Q・トロヤノフスキー、ウィリアム・W・シーリー、ディーラジ・マルホトラ、ダニエル・H・ゲシュウィンド、2024年9月11日、セル。
DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.019
この研究の資金は、Roche Pharmaceuticals (DHG、DM)、BrightFocus (DHG、JER)、Rainwater Charitable Foundation (DHG および WWS)、NIH 助成金 (K08 NS105916 (JER)、R01 AG075802 (JER、LTG)、5UG3NS104095 ( DHG))、ジョン・ダグラス・フレンチアルツハイマー病財団（JER）。 UCSF 神経変性疾患脳バンクは、NIH 助成金 AG023501 および AG019724、レインウォーター慈善財団、および bvFTD を治療するためのブルーフィールド プロジェクトによって支援されています。ペンシルベニア大学神経変性疾患研究センターは、NIH 助成金 P01AG066597、P30AG072979、および U19AG062418 によって支援されています。
開示: Geschwind は、このプロジェクトのために Hoffman-LaRoche から研究資金を受けています。
(DHG は、このプロジェクトのためにホフマン・ラ・ロッシュから研究資金を受けています。DC は、スイスのバーゼルにある F. ホフマン・ラ・ロッシュのフルタイムの従業員です。研究期間中、DM は F. ホフマンのフルタイムの従業員でした。スイス、バーゼルのラ・ロシュに勤務し、現在は米国マサチューセッツ州ケンブリッジのバイオジェンのフルタイム従業員です。）
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#画期的な研究で認知症の起源の分子的手がかりが明らかに
2024-09-29 22:11:49