特定の遺伝的変化は、KRAS G12C阻害剤に対する特定の癌の一次耐性に寄与する可能性があります

KRAS G12C変異は、Mayo Clinic包括的癌センターの医療腫瘍医であるHao Xie、MD、PhDによると、すべての結腸直腸癌症例の約3％と膵臓腺癌症例の1％から2％に見られます。

Sotorasib（Lumakras）やAdagrasib（Krazati）などのKRAS G12C阻害剤は、癌がこの突然変異を抱えている患者の一部に効果的ですが、多くの患者の癌はKRAS G12C阻害剤に事前に曝露していなくても治療に耐性があります。

循環を分析することにより 腫瘍 合計14,344人の結腸直腸癌患者と5,438人の膵管腺癌患者からのDNAデータは、4つの異なるコホートの乳管腺癌患者患者であり、Xieのチームは共起を特定しようとしました 遺伝的変化 これは、これらの癌におけるKRAS G12C阻害剤に対する一次耐性の原因となる可能性があります。

作業はで公開されています 臨床癌研究。

癌がKRAS G12C変異を持っている患者では、研究者は、国立結腸直腸癌コホートの46.5％、国立膵管腺癌コホートの16.4％に耐性のある変化を特定しました。腺癌コホート。

すべてのグループで最も頻繁な共起変化は、他の非G12C KRASの変化であり、これらはすべてのコホートでこれらの患者の癌の少なくとも35.4％で観察されました。

KRASを超えて、KRAS G12Cミューティングの患者 結腸直腸癌 両方を含む変更によって最も一般的に特徴付けられました 点変異 NRAS、BRAF、MAP2K1、およびEGFRの増幅は、MYCの増幅が両方のKRAS G12Cミューティング腫瘍に存在していました。 膵臓癌 患者コホート。

最も驚くべきことに、腫瘍がKRAS G12Cを所有している膵臓癌の患者と、他の非G12C KRASの変化を含む耐性に関連する共起変異は、4か月であることがわかりました 全生存期間の中央値、膵臓癌がKRAS G12C変異を持っていたが、他の共起変異を欠いている人の22か月と比較して。

腫瘍がKRAS G12C変異を欠いている膵臓癌患者は、25ヶ月の全生存期間の中央値でした。

「KRAS経路は、細胞の成長、増殖、分化、生存を調節することにより、細胞生物学において重要な役割を果たしています」とXie氏は述べています。

「KRASシグナル伝達は正常細胞で厳しく調節されていますが、KRAS G12Cなどの絶えずアクティブなシグナル伝達につながる変異はがんの進行につながる可能性があります。そのようなKRAS変異は、多くのタイプの癌で主要なドライバーであり、またリンクされています。 予後不良 化学療法耐性。」

「これらの他の共起 突然変異 予後不良に関連する場合は、細胞適応および一次耐性メカニズムとして役立つ可能性があり、KRAS G12C阻害剤単剤療法の有効性が限られていることを説明する可能性があります」とXie氏は述べています。

「それらの存在はまた、結腸直腸癌および膵臓癌の腫瘍不均一性の高いレベルを示しており、耐性変化を共起するためのKRAS G12C変異を伴う腫瘍を配列決定することの重要性を強調しています。」

「KRAS G12C阻害剤は非常に有望ですが、これらのタイプの癌の万能薬ではありません。患者とその医師は、現在の制限を認識する必要があります。」

この研究の限界には、その遡及的性質が含まれ、腫瘍の遺伝データは液体生検を介して獲得されました。これは腫瘍の不均一性を反映するという利点がありますが、腫瘍DNAの脱落によって制限される可能性があります。