特定の白血病における最も一般的な変異は、必ずしもがんへの影響の最も強力な要因ではない可能性があることが研究結果から示唆されている。1
研究結果は、 国際分子科学ジャーナル患者集団全体に広く蔓延しているわけではないが、中程度またはまれに発生する特定の変異が 急性リンパ性白血病（ALL） T 細胞および B 細胞疾患の若年患者において、最も大きな癌の影響を及ぼす可能性がある。
ゲノム解析のほとんどは、従来、よく変異する遺伝子に焦点を当ててきました。これにより、最も頻繁に発生する変異を特定できますが、これらの変異が癌細胞の生存と増殖にどの程度影響するかは考慮されていません。| 画像クレジット: © lucadp – stock.adobe.com
研究者らは、従来のゲノム解析は、一般的に変異する遺伝子に焦点を当てており、最も頻繁に発生する変異を特定できるものの、これらの変異が癌細胞の生存と増殖にどの程度影響するかは考慮されていないと指摘した。研究者らは、解析から、T細胞疾患ではあまり変異しない遺伝子を3つ、B細胞疾患でさらに3つ特定し、潜在的な新しい治療ターゲットへの洞察を提供した。
「体細胞変異のがんへの影響を推定することで、それらの異なる遺伝子ランドスケープと、特定の変異ががんの表現型にどの程度寄与しているかを明らかにしました。これは、潜在的な治療ターゲットへの貴重な洞察を提供する重要な情報です」と研究者は分析で詳しく説明しています。「 PIK3R1、RPL10、 そして NRAS T細胞ALLでは大きな癌効果を示し、有病率は低い。しかし、存在する場合、悪性転換と細胞生存の重要な要因となるようだ。」
研究グループは、公開されている最大のT-ALLおよびB-ALL配列データセットからデータを分析した。コホートには、ALLを患う2700人の小児患者が含まれている。 分析 以前の研究では、変異負荷が低いにもかかわらず、すべての患者がサンプルあたり平均4つの推定体細胞ドライバー変異を抱えていることが示されています。2
この新しい分析では、研究者らは、4つ以上の置換を持つ各遺伝子の変異部位全体にわたる共通のスケール選択係数を推定することにより、各遺伝子の影響を測定した。1 PIK3R1タンパク質をコードする遺伝子の突然変異は、一般的に観察されるものの一つであるが、この種の突然変異は、例えば遺伝子における他の突然変異よりも著しく低い頻度で観察された。 KRAS そして ノッチ1。
罹患率は低いものの、 PIK3R1 がんに対して最も強い効果を示した。 PIK3R1 PI3K のサブユニットであり、PI3K の他のサブユニットはさまざまな種類の癌を引き起こすことが知られています。 研究では PI3Kを標的とし、腫瘍の進行を阻害する。PI3Kは「がんのマスターレギュレーター」とも呼ばれる。3 FDAはいくつかのPI3K阻害剤を承認しているが、その使用は 安全性の懸念.4,5
RP10 について そして NRAS（他の癌では一般的だがALLではまれに見られる）も、T細胞疾患では有病率が低いにもかかわらず、癌に重大な影響を及ぼすことが確認された。1研究者らは、 RP10 について T 細胞疾患における特に珍しい原因として、JAK-STAT 発癌シグナル伝達を促進し、酸化ストレスと増殖を増加させ、突然変異誘発を促進し、増殖を促進する救済変異を獲得します。
B細胞疾患では、研究者らは、 IL7R、 ＸＢＰ１そして トックスこれらはすべて、がんへの影響の最も強力な要因でした。 IL7R 他の白血病の中でも、B 細胞 ALL において重要な役割を果たすことが示されています。 ＸＢＰ１ 腫瘍形成性未折り畳みタンパク質反応の重要な調節因子であり、 トックス これまでに、T 細胞疾患における増殖、DNA 修復、ゲノム不安定性の調節に効果があることが示されています。
「他の変異は、発生率が低く、影響も小さい場合もあり、共存する遺伝的背景や分子的に定義されたサブタイプにおいて非常に重要な場合があります。たとえば、 CDKN2A B細胞性およびT細胞性ALLでは、文脈を無視すると効果の推定値は低いが、 CDKN2A 欠失と置換との共存（CDKN2A置換を伴うT-ALL患者の5人中3人は、もう一方のコピーの局所的欠失を有し、B-ALL患者では12人中4人）は、大きな選択的エピスタシス効果を示している」と研究者らは説明した。
「これらの影響度の高いターゲットの調査を優先することで、潜在的に非常に効果的な治療ターゲットへの新たな道が開かれるだけでなく、病気を引き起こす複雑なメカニズムに関する貴重な洞察も得られ、それによって私たちの理解が深まり、最終的には精密治療の改善につながります。」
参考文献
1720106999
#特定の低頻度変異が小児ALLの強力な原因となる可能性がある
2024-07-04 15:12:32