片頭痛の原因を新たに理解することで新たな薬剤標的が明らかに

私たちは片頭痛治療の新たな波の真っ只中にいる可能性があります。痛みを伴う症状の治療として長い間無視されてきた神経経路を再検討することで、有望な結果が得られました。世界中で 10 億人以上が罹患している片頭痛の背後にあるさまざまなメカニズムを理解することで、現在の治療法が効かない偏頭痛患者の 3 人に 1 人を軽減できる可能性があります。

過去数十年にわたる薬物臨床試験の失敗により、多くの人がこの経路は片頭痛の予防と治療を目指す上で重要ではないと無視していました。しかし現在、プラセボ対照研究により、これは性急すぎたのではないかと疑問を抱く人もいる。

デンマークのコペンハーゲン大学のメスード・アシナ氏らは、サブスタンスPと呼ばれる化学メッセンジャー、つまり神経ペプチドを研究した。これは三叉神経から放出され、数十年にわたって片頭痛に関与していると考えられてきた。サブスタンス P は、血管を拡張して髄膜 (脳を取り囲む薄い膜) に炎症を引き起こし、神経系の活動を変化させて痛みのシグナル伝達を増幅させることによって痛みを誘発します。

研究者らは昨年、サブスタンスPの注入により、片頭痛を起こさない人の71パーセントに頭痛が生じ、さらにこの症状に関連している浅側頭動脈の拡張を引き起こしたことを示した。今回、片頭痛を患う人々にそれを注入した場合にも同様の規模の効果が見出され、サブスタンスPの関与が裏付けられた。

これは、サブスタンス P を標的とすることがプラセボよりも効果がないことを示した 5 つの実験薬を受けて、1990 年代の終わりにサブスタンス P が片頭痛の標的分子として放棄された後のことです。

芦名氏のチームは、これらの失敗がサブスタンスPの受容体の1つ、ニューロキニン-1受容体（NK1-R）のみに作用する薬剤によるものではないかと考えた。現在、炎症を引き起こす 2 番目の受容体セットである MRGPRX2 受容体に結合し、感覚ニューロンに直接作用して痛みの信号を増強することが知られています。

片頭痛における三叉神経の役割を解明したハーバード大学のマイケル・モスコウィッツ氏は、「NK1受容体を標的とした薬の治験が失敗した後、その失敗を説明する真剣な努力はなかった」と語る。 「彼らはおそらく、サブスタンス P の広範な影響をブロックすることを見逃していたのでしょう。新しい知識には新たな治療の可能性が伴い、新しい知識と既存の知識に基づいて、サブスタンス P をターゲットとした戦略を再検討するのは時宜にかなった賢明なことのように思えます。」

分子を直接ブロックするモノクローナル抗体を生成できるようになったので、これはより簡単になるはずです。これらは、当社の最も強力な片頭痛治療法の標的であるカルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP) に対して作用することがすでに証明されており、3 番目の片頭痛関連神経ペプチドである下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド (PACAP) について研究中です。

今月初め、デンマークの製薬会社ルンドベックは、ボクネバートと呼ばれる抗PACAPモノクローナル抗体のランダム化対照試験の初期結果を発表した。データは含まれていない発表によると、ボクネバートの点滴投与により、プラセボと比較して毎月の片頭痛日数が大幅に減少したという。 「もちろん、確かなデータがある限り、これは良いニュースです」と、片頭痛におけるPACAPとサブスタンスPの役割の発見に携わったスウェーデンのルンド大学のラース・エドビンソンは言う。ルンドベックは、今後のカンファレンスで完全なデータを共有する予定だと述べている。

片頭痛の原因に焦点を移すことで、CGRP 阻害剤への依存が減る可能性があります。 2018年に最初のCGRP阻害剤が米国で承認されて以来、これらの治療法は片頭痛の管理方法に革命をもたらし、1か月あたりの片頭痛の日数が半減し、残りの発作の期間が短縮されました。しかし、最大 40% の人には効果がありません。

「CGRP薬は一部の人にはよく効きますが、すべての人に効くわけではありません」と、エドビンソンとともに1990年代に片頭痛におけるCGRPの役割を発見したロンドンのキングス・カレッジ病院のピーター・ゴーズビーは言う。 「現在の治療法では十分な治療が受けられない何億人もの人々に利益をもたらす次の手段を見つけることは、依然として重要な課題です。」

私たちは現在、これらの問題のあるペプチドをブロックすることによる現実世界への影響についてのさらなる証拠を待っています。 「サブスタンス P、CGRP、PACAP はすべて髄膜血管壁とそれぞれの受容体システムに作用しますが、その作用の仕方は異なるため、我々は楽観的になるべきです」とモスコヴィッツ氏は言う。いくつかの経路を組み合わせて遮断することが、無反応者の数を減らす鍵となる可能性があると同氏は示唆している。

しかし、サブスタンス P および PACAP を標的とする薬剤は、三叉神経内ではるかに大量に放出される CGRP をブロックする薬剤ほど大きな影響を及ぼさない可能性があります。 「そうは思わない [these targets] 「CGRP は CGRP に取って代わるものです。CGRP はアイスクリームの上にふりかけられるものに似ていると思います。」とエドビンソンは言います。