新薬は神経系遺伝子変異と戦う

2016年、スザンナ・ローゼンさんが2歳半だったとき、彼女の両親であるルーク・ローゼンさんとサリー・ジャクソンさんは、入浴中に何かがおかしいことに気づきました。サリーがスザンナにふざけて水の中で足を蹴るよう促したとき、彼女はそれができませんでした。

「最初の子の場合、蜂に刺されたら救急治療室に駆け込むだろう？でも、私たちは『彼女は二人目の子なんだよね？彼女は自力で追いつくだろう…でも追いつけなかった』とルークさんは語った。 「彼女がキックできないことがわかった後、私たちは病院に行きました。」

ルークとサリーは 2 人の子供と一緒にニューヨーク市に住んでいました。ルークは俳優兼作家として輝かしいキャリアを積み、サリーはシェフのアシスタントとして働いていました。

ルークさんによると、スザンナさんは幼児の頃はバランス能力があまり高くなく、歩くのに補助が必要だったが、これは新しいマイルストーンを学ぶ子どもによく見られる特徴だという。しかし、時間が経つにつれて、スザンナの成長と他の仲間たちの成長との差は広がり始めました。

「幼児が走り出すのが一般的な年齢で、彼女はカウチサーフィンをしたり、軍隊がアパートの周りを這ったりしていました」とルークさんは思い出した。スザンナが歩こうとすると、歩幅が広く、不安定で協調性がないように見えましたが、これは多くの場合、根本的な問題の症状でした。

スザンナさんはKIF1A遺伝子に変異があると診断された。 KIF1A 遺伝子の名前は、KIF1A 遺伝子が生成する脳機能に不可欠な重要な分子モータータンパク質に由来しています。この遺伝子の変異は、KIF1A 関連神経障害 (KAND) を引き起こします。スザンナが診断されたとき、ルークとサリーは、彼女のKIF1A遺伝子の変異が「毒性の機能獲得」を引き起こしていると告げられた。

「それを聞いたとき、ああ、『機能の獲得』だと思いました。それは良い！”ルークは言いました。 」[But] それは良くありません。その遺伝子が獲得した機能は、タンパク質の非常に有毒な要素を放出し、ゆっくりと彼女の脳の神経を殺し、彼女の全身の神経を殺します。」

KAND と診断された患者の 90% 以上に発達遅延と知的障害があり、80% 以上に視力喪失または視覚障害があり、40% 以上に発作が見られます。さらに、下痢や便秘から腎臓の問題に至るまで、他の症状を経験する人も少なくありません。専門家らは、同じ影響を受ける患者は二人といないため、この疾患を適切に診断することが非常に難しいと述べている。によると KIF1A.org、KIF1A変異と診断された人の約4人に1人は、もともと脳性麻痺と誤診されていた。

2016 年にスザンナが診断された時点では、KIF1A に対する治療法はなく、進行中の臨床試験や答えを得るために頼れる文献もありませんでした。ローゼン夫妻は、スザンナはおそらく歩くことができず、発作を起こす可能性が高いと告げられた。

「それで、その部屋ではたくさんの涙が溢れていました」とルークは言いました。 「それは私たちの信じられないほど新しく恐ろしい日常の始まりでした。」

スザンナの主治医であり、CNBC諮問委員会メンバーであるウェンディ・チャン博士は、スザンナの治療法を見つけるには手遅れになる可能性が高いまでに5年かかるとローゼン夫妻に語った。彼女はルークとサリーに、この病気とそれがどのように進行するかをよりよく理解できるように、スザンナと同じ診断を受けた患者を 100 人探してみるよう勧めました。

ルークとサリーが始めました KIF1A.org スザンナの診断直後の財団。彼らは、KAND とともに暮らす他の家族とつながることで、最終的には治療法の発見につながる可能性のある研究を開始するのに十分な規模の患者集団を構築できることを期待していました。現在、この財団は、一緒に時間との戦いを望む 700 家族を結び付けることができました。

「KIF1Aについて私たちが気づいたことの1つは、それが私たちが思っているほど珍しいことではないということです」とChung氏はKIF1A.orgの録画インタビューで語った。 「過去 3 年間だけでも、その数は増加していることがわかります。」

これらの努力は最終的に n-Lorem Foundation につながりました。アイオニス ファーマシューティカルズの創設者であり、CNBC 諮問委員会メンバーでもあるスタンリー クルック博士によって 2020 年に設立された n-Lorem は、ナノ希少疾患患者向けのアンチセンス オリゴヌクレオチド (ASO) 治療法を開発し、その治療法を患者に生涯無料で提供する非営利団体です。ナノレアとは、世界中で 1 人から 30 人が罹患している非常に稀な病気を表すためにクルックが作った用語です。

「FDAは希少疾患を患者数20万人と定義している」とクルック氏はCNBCのインタビューで語った。 「しかし今では、はるかに少数の患者に疾患を引き起こす病原性変異が非常に多く存在することがわかっています。そして、私たちが焦点を当てているのは、これらの患者たちです。なぜなら、彼らには希望がないからです。あなたが30人のうちの1人であるときに、孤立と絶望、そして入手可能な情報の欠如が想像できるでしょう。」

クルック氏は、2020年以来、新薬の開発と患者の治療に個人的に1,000万ドルを費やしたと見積もっているが、財団が支出した金額のほんの一部に過ぎないという。同じ変異を持つ患者は同じ薬で治療できるが、n-Loremが新しい治療法を開発する必要がある場合、平均費用は120万ドルかかると同氏は述べた。

クルック氏によると、財団の設立以来、希少疾患患者の申請者は400人を超え、そのうち約200人を受け入れることができたという。受け入れが完了すると、患者は待機リストに追加され、n-Loremは間もなく同組織の40人目の患者の治療を開始する予定だという。

しかし、ローゼン家がクルックの取り組んでいることを知った当時、n-Lorem はまだ始めたばかりでした。チョン氏はスザンナの治療法を開発するためにn-Loremに申請書を提出し、スザンナは財団が開発したASO療法による治療を受けるn-Loremの最初の患者となった。

ASO療法は、体液を取り出して遺伝子変異を標的とする薬剤に置き換える脊椎手術です。スザンナの場合、ASO 療法により正常なタンパク質の生成が可能になりました。

「それは遺伝子医学だ」とクルック氏は語った。 「そこで、私たちは遺伝コードを直接取得し、結合させたい細胞内のRNAに誘導する遺伝的『ZIPコード』を含む18～20個の遺伝文字を含む比較的小さな分子を設計します。そして、病気の原因となるタンパク質の生成を防ぐ、より良いタンパク質を生成する、または十分な量が生成されていないタンパク質を生成するなど、さまざまなことができるようにASOを設計することができます。」

スザンナさんに2回目の投与を行った後、ルークさんはスザンナさんの行動の変化に気づき始めたという。

「彼女が治療を受けたある朝、私たちは朝食を食べていましたが、私は『何かがおかしい』と思いました」とルークさんは思い起こす。 「でも、そうではありませんでした。静かで、私たちがお互いを見つめることができたのは事実でした。彼女の震えは消えました。それはFDAが承認した結果の尺度や終点ではありませんが、それは私たちにとって単に世界を意味するものです。彼女はまだ課題や問題を抱えていますが、ただ震えが消えて、一緒に朝食を食べることができるようになった…その時、私は薬が効いていると分かったのです。」

スザンナさんは 3 年間 ASO 治療を受けており、ローゼン一家は、彼らに与えられた時間を感謝していると述べた。しかし、彼らはスザンナの前途がおそらく困難なものであることを知っています。

「病気が治療に追いつきつつあるのではないかと心配しています。彼女はある意味で退行しています。そして、5年前にこの治療を受けていればよかったのにと思います」とルークさんは語った。 「次の子は [to receive the same treatment] 若返るし、治療はあらゆる脳細胞に行き渡るだろう…私はそれを知っています。私たちの女の子は先駆者です。それは悲痛なことであり、ある意味では心温まるものでもあります。彼女は素晴らしく、爪のようにタフです。」

KIF1A 関連の神経障害について詳しくは、Luke と Sally の財団を参照してください。 KIF1A.org。