新しい方法により遺伝子治療薬の製造が改善される可能性がある |マサチューセッツ工科大学ニュース

現在使用されている最も高価な薬剤の中には、特定の病気を治療するための遺伝子治療薬がありますが、その高コストにより、それらを必要とする人が利用できる薬は限られています。コストがかかる理由の 1 つは、製造プロセスで 90% もの非活性物質が発生し、これらの不要な部分を分離するのに時間がかかり、多大な損失が発生し、大規模生産にはあまり適していないことです。分離は、遺伝子治療薬の総製造コストのほぼ 70% を占めます。しかし今回、MIT 化学工学部と生物医学イノベーションセンターの研究者たちは、その分離プロセスを大幅に改善する方法を発見しました。

調査結果は雑誌に記載されています ACSナノ、MIT研究科学者ヴィヴェカナンダ・バル氏、エドワード・R・ギリランド教授リチャード・ブラーツ氏、その他5名による論文で発表された。

「2017 年以来、遺伝子治療薬の臨床試験は約 10,000 件行われています」とバル氏は言います。それらのうち、約 60% はアデノ随伴ウイルスに基づいており、改変された遺伝子のキャリアとして使用されます。これらのウイルスは、内部の遺伝物質を保護するカプシドとして知られる一種の殻構造で構成されていますが、これらの薬の製造に使用される生産システムは、内部に遺伝物質のない空のカプシドを大量に生成する傾向があります。

これらの空のカプシドは、収量の半分から 90 パーセントを占める可能性がありますが、治療には役に立たず、実際、何の利益も提供せずに患者の免疫反応を増大させる可能性があるため、逆効果になる可能性があります。製造プロセスの一環として、配合前にこれらを除去する必要があります。既存の精製プロセスは拡張性がなく、複数の段階が必要であり、処理時間が長く、製品の損失とコストが高くなります。

完全なキャプシドと空のキャプシドを区別することは、ほぼすべての点でほぼ同一に見えるため、複雑になります。 「どちらも似たような構造、同じタンパク質配列を持っています」とバル氏は言う。 「それらは同様の分子量と同様の密度を持っています。」類似性を考えると、それらを区別することは非常に困難です。 「どうやって方法を思いつくのですか？」

現在、ほとんどのシステムでは、混合物が吸収性材料のカラムを通過するクロマトグラフィーに基づく方法が使用されており、特性のわずかな違いにより異なる速度で混合物が通過するため、分離することができます。違いが非常にわずかであるため、このプロセスでは濾過ステップに加えて複数回の処理が必要となり、時間とコストが増加します。この方法は非効率でもあり、製品の最大 30 ～ 40 パーセントが無駄になる、とバル氏は言います。そして、得られた生成物はまだ約 3 分の 2 しか純度がなく、3 分の 1 の不活性物質が残っています。

小分子製薬業界で広く使用されている別の精製方法があります。これは、クロマトグラフィーの代わりに優先結晶化プロセスを使用しますが、この方法はタンパク質精製、特にカプシドベースの薬剤についてはこれまで試みられていませんでした。 Bal 氏は、この方法を試してみることにしました。なぜなら、この方法では「操作時間が短く、生成物の損失も非常に少なく、選択性が高いため、達成される純度が非常に非常に高いからです」と彼は言います。この方法では、溶液中の空のキャプシドと完全なキャプシドが分離され、細胞破片やその他の不要な物質もすべて 1 つのステップで分離され、他の方法で必要とされる大幅な前処理および後処理ステップは必要ありません。

「クロマトグラフィー法の精製時間は約 37 ～ 40 時間ですが、結晶化法を使用した精製に必要な時間は約 4 時間です。」と彼は言います。 「基本的には、稼働時間の点で約 10 倍の効果があります。」この新しい方法により、遺伝子治療薬のコストが 5 ～ 10 分の 1 に削減されるだろうと彼は言います。

この方法は、完全なキャプシドと空のキャプシドの電位の非常にわずかな差に依存しています。 DNA 分子はわずかに負の電荷を持っていますが、キャプシドの表面は正の電荷を持っています。 「そのため、完全なキャプシドの全体的な電荷密度分布は、空のキャプシドのそれとは異なります」と彼は言います。この違いは結晶化速度の違いにつながり、これを利用して、空のキャプシドを残しながら完全なキャプシドの結晶化に有利な条件を作り出すことができます。

テストにより、この方法の有効性が証明され、大規模な医薬品製造プロセスに簡単に適用できることが証明されました、と彼は言います。チームはMITの技術ライセンス局を通じて特許を申請しており、すでにシステムの試験開始について多くの製薬会社と協議を行っており、数年以内にシステムが商業化される可能性があるとバル氏は述べている。

「彼らは基本的に協力しているんです」と彼は両社について言う。 「彼らは私たちの方法を試すためにサンプルを移しているのです。」そして最終的にそのプロセスは企業にライセンスされるか、新しい新興企業の基礎を形成することになる、と彼は言います。

研究チームには、バル氏とブラーツ氏に加えて、MIT生物医学イノベーションセンターのジャクリーン・ウルフラム氏、ポール・バロン氏、ステイシー・スプリングス氏、アンソニー・シンスキー氏、ロバート・コティン氏も参加した。この研究は、マサチューセッツ ライフ サイエンス センター、サノフィ SA、ザルトリウス AG、アルテミス ライフ サイエンス、米国食品医薬品局の支援を受けました。