ラホーヤ免疫学研究所（LJI）の科学者らは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のヒト症例を研究するための貴重なモデルとして役立つ6系統のヒト化マウスを開発した。
彼らの新しい研究によると、 eバイオ医学これらのマウスモデルは、ヒト細胞のSARS-CoV-2感染に関与する2つの重要なヒト分子を含むように細胞が操作されており、これらのヒト化マウスは2つの異なる免疫学的背景に基づいて生成されたため、新型コロナウイルス感染症の研究にとって重要である。新しいモデルは、SARS-CoV-2が体内をどのように移動するのか、そしてなぜ人によって大きく異なる新型コロナウイルス感染症の症状を経験するのかを明らかにするのに役立つ可能性がある。
「これらのマウスモデルを使用すると、疫学的に関連するSARS-CoV-2感染およびワクチン接種設定をモデル化でき、感染および/またはワクチン接種後のさまざまな時点ですべての関連組織（血液だけでなく）を研究できます」とLJIのSujan教授は述べています。シュレスタ博士は、LJI 組織病理学コアディレクターのケネス・キム博士と共同で研究を主導しました。 ACVP、およびシンバル社の故カート・ジャーナギン博士。
すでに、これらの新しいマウスモデルは、科学者がSARS-CoV-2が人間にどのような影響を与えるかをより明確に把握するのに役立っています。これらは、より広範な新型コロナウイルス感染症研究コミュニティにも利用可能です。
「この取り組みは、世界中のパンデミックへの備えに貢献するというLJIの使命の一部です」とシュレスタ氏は言う。
マウスモデルは感染症を理解するための重要なツールです
シュレスタ氏の研究室は、デング熱ウイルスやジカウイルスなどの感染症に対する免疫反応を研究するためのマウスモデルを作製していることで知られている。 2021年、彼女の研究室は、カリフォルニア州サンディエゴに拠点を置く前臨床バイオテクノロジー企業Synbal, Inc.と提携し、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）研究用の多遺伝子ヒト化マウスモデルを開発した。このプロジェクトは、Synbal CEO 兼 LJI 理事の David R. Webb 博士も支援しました。
Shresta氏とJarnagin氏は協力して、C57BL/6およびBALB/cマウスの遺伝的背景において、ヒトACE2、ヒトTMPRSS2、または両方の分子を発現するマウスを作製した。 「免疫学者らは、マウスのこれら 2 つの遺伝的背景が異なる免疫反応を引き起こすことを発見しました」とシュレスタ氏は言う。
シュレスタ氏が説明するように、2 つの異なるマウス遺伝的背景にこれらの分子の一方または両方の遺伝子を柔軟に含めることができるため、科学者は 2 つの重要な領域を研究する機会が得られます。まず、これらの各分子がさまざまな SARS-CoV-2 変異株の感染にどのように寄与するかを調べることができます。第二に、宿主の遺伝的背景がさまざまな変異体に感染した後の病気の進行や免疫反応にどのような影響を与えるかを研究できる。
感染組織をズームインする
次に研究者らは、これらのモデルが実際の SARS-CoV-2 感染にどのように反応するかを詳しく調べました。 LJI 博士研究員シャイレンドラ・ヴェルマ博士は、LJI の高度封じ込め (BSL-3) 施設で働き、SARS-CoV-2 に曝露されたさまざまなマウス系統から組織サンプルを採取しました。
「LJI に BSL-3 施設がなかったら、この研究は不可能でした」と、LJI の環境衛生安全局と緊密に連携して施設内でいくつかの最先端の研究を行ってきたシュレスタ氏は言います。
次に、認定病理学者であるキム氏は組織サンプルを検査し、新型コロナウイルス感染症に感染したヒトの病理学的所見と比較した。
Kim氏の分析では、肺におけるSARS-CoV-2感染の兆候が示されたが、肺はヒトにおいてSARS-CoV-2感染に対して最も脆弱な組織でもある。キム氏はまた、ヒトの免疫反応を反映する形で感染症に反応するマウスの免疫細胞を観察することもできた。
新しいマウスモデルでこれらの反応を特徴付けることで、研究者らは、SARS-CoV-2誘発性疾患の免疫の不均一性、つまり広範囲の免疫反応を理解するための基礎を確立した。
「完璧な動物モデルなどというものはありませんが、私たちの目標は常に、人間の病気と免疫反応を可能な限り再現する動物モデルを作成することです」とシュレスタ氏は言います。
新しいマウスモデルは、新たに出現したSARS-CoV-2変異種やパンデミックの可能性のある将来のコロナウイルスへの反応を研究するのに価値があることが証明される可能性がある。
「これらのモデルは現在の新型コロナウイルス感染症の研究に役立つだけでなく、ウイルスがヒト細胞に侵入するのに同じACE2受容体やTMPRSS2分子を利用するウイルスによる別のコロナウイルスのパンデミックが起こった場合、これらのマウス系統が役立つことになる」 2 つの異なる遺伝的背景に基づいた研究が準備されるでしょう」とキム氏は言います。
研究「SARS-CoV-2変異体に感染したヒトACE2ノックインマウスにおけるウイルス、病理学的、免疫学的動態に対するTh1対Th2免疫バイアスの影響」の追加著者には、Erin Maule、Paolla BA Pinto、Chris Conner、クリステン・バレンタイン、デイル・オ・カウリー、ロビン・ミラー、アニー・エロン・ンゴノ、リンダ・トラン、クリスティク・ヴァルギース、ルーベンス・プリンス・ドス・サントス・アウヴェス、キャスリン・M・ハスティ、エリカ・オルマン・サファイア。
この研究は、国立衛生研究所（助成金 U19 AI142790-02S1 および R44 AI157900）、GHR 財団、アービン ゴットリーブ慈善財団、オヴァートン家、および米国免疫学者協会キャリア リエントリー フェローシップ (FASB) の支援を受けました。
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#新しいマウスモデルは新型コロナウイルス感染症を解明する貴重な窓となる
2024-10-01 18:53:21