- 研究者らは、腫瘍が攻撃を避けるために使用する糖ベースの免疫ブレーキをブロックするように設計された抗体レクチンハイブリッドを開発した
- この分子は、シアル酸がシグレック受容体を介して免疫細胞のスイッチをオフにするのを阻止することを目的として、レクチンをがん細胞に直接届けます。
- 細胞とマウスを使った初期の試験では、腫瘍標的抗体単独よりも強力な抗腫瘍効果が示された
MIT とスタンフォード大学の共同研究により、免疫系が腫瘍をより効果的に認識して攻撃するのを助けることを目的とした新しいアプローチが開発されました。
この戦略は、タンパク質チェックポイントのみに焦点を当てるのではなく、免疫応答を抑制する可能性があるがん細胞上の糖パターンをターゲットにしています。
チェックポイント阻害剤は、腫瘍が免疫細胞を沈黙させるために悪用するPD 1やPD L 1などの相互作用をブロックすることにより、がん治療を再構築しました。
一部の患者には長期的な効果が得られますが、多くの人にはほとんど効果が見られません。
このギャップにより、研究者らは腫瘍が引くことができる他の免疫ブレーキを探すことになった。
この研究は、細胞表面を覆う糖分子であるグリカンに焦点を当てています。
がん細胞は、健康な組織と比較して、変化したグリカンパターンを示すことがよくあります。
多くの腫瘍関連グリカンには、シグレックと呼ばれる免疫細胞受容体に結合できる糖の構成要素であるシアル酸が含まれています。
シグレックがシアル酸と結合すると、免疫細胞の攻撃能力を低下させる免疫抑制経路を引き起こす可能性があります。
原理的には、この糖ベースのシグナル伝達をブロックすると、免疫ブレーキが解除される可能性があります。実際には、これをいかに強力かつ選択的に行うかが障害の 1 つでした。
糖に結合するタンパク質であるレクチンは、それ自体では結合強度が低いことが多く、単独の治療法として使用することが困難です。
研究者らは、AbLecs と呼ばれる多機能分子を構築することでこの問題に対処しました。各 AbLec は、腫瘍を標的とする抗体とシアル酸に結合するレクチンを組み合わせます。
抗体は、がん細胞表面にレクチンを集中させる送達媒体として機能します。
そこに到達すると、レクチンはシアル酸を占有し、シアル酸が免疫細胞上のシグレック受容体に結合するのをブロックします。意図された結果は、免疫抑制が減少し、マクロファージやナチュラルキラー細胞による活性を含む免疫攻撃が増加することです。
最初の実証のために、研究チームはトラスツズマブを使用しました。トラスツズマブは、HER2 を標的とし、すでにいくつかの癌で使用されている抗体です。
彼らは、抗体の 1 つのアームを Siglec 7 または Siglec 9 に基づくレクチンに置き換えました。
実験室での実験では、これらのハイブリッドは、がん細胞の死滅を増加させる形で免疫細胞の挙動を変化させました。
次に彼らは、ヒトシグレック受容体とヒト抗体受容体を発現するように操作されたマウスでこのアプローチをテストしました。
注射されたがん細胞が肺転移を形成したモデルでは、AbLec による治療により、トラスツズマブ単独による治療よりも肺転移が減少しました。
このコンセプトの主な長所はモジュール性です。抗体成分を交換して異なる腫瘍マーカーを標的にすることができ、レクチン成分を交換して他の免疫抑制性グリカンを標的にすることができます。
同じフレームワークを、確立されたチェックポイント経路を目的とした抗体と組み合わせる可能性もあります。
この結果は初期段階であり、ヒトにおける臨床的利点の証明には程遠いが、免疫療法に新たな方向性を開くものである。
このアプローチは、タンパク質チェックポイントをブロックするだけでなく、複数の腫瘍タイプにわたって作用する可能性のある糖による免疫抑制をブロックすることを目的としています。
#新しいハイブリッド療法はがんの糖カモフラージュを取り除くことを目的としています