「これは、脳の発達におけるシャペロンの役割について全く新しい考え方を開くものです」と、この研究の上級著者の一人であるフリードマン氏は述べた。
研究者らが特定したすべての患者は、変異型に加えて、TRiC複合体遺伝子の正常なコピーを1つ持っていた。これは、シャペロンの重要性と一致しており、これらの遺伝子のいずれかが 2 つ変異したコピーであれば、おそらく致死的となるでしょう。一部の患者には筋力欠損もあるが、これらの変異の主な影響が神経系であると思われるのは興味深い、とフリードマン氏は述べた。それは、この付き添い者が脳の発達において大きな役割を果たしていることを示している可能性がある。
彼女の研究室は長年にわたり、酵母細胞内の複合体や試験管内で単離された複合体を研究する方法を開発してきました。研究者 ピエール・ロドリゲス・アリアガこの研究の共同筆頭著者である博士は、疾患に関連する22のヒト変異に対応するTRiC遺伝子の酵母バージョンに変異を加えた。同氏は、これらの変異の一部は細胞死を引き起こすが、一部は細胞死を引き起こさないことを発見した。これは、TRiC複合体内のこれらの変異の位置に応じて、異なる変異が異なる影響を与えることを示しており、これが患者に見られる症状の多様性を説明している可能性がある。
共同研究に参加した他の研究者らは、回虫やゼブラフィッシュにも同様の変異を起こし、その変異が多細胞動物にどのような影響を与えるのか、ゼブラフィッシュの場合は脳の発達にどのような影響を与えるのかを研究した。
研究者らは、3 つの生物すべてにおいて、TRiC 遺伝子の変異型 CCT3 のみを持っていると致死的であることを発見しました。私たちと同じように、すべての遺伝子のコピーを 2 つ持つ線虫やゼブラフィッシュでは、1 つの変異したコピーと 1 つの健康なコピーを持つ動物は生き残りましたが、変異したバージョンが発生上の問題を引き起こしました。 1 つの変異 CCT3 を持つゼブラフィッシュは、人間の患者に見られるものと同様の脳の発達に欠陥を示し、変異遺伝子を持つ線虫は運動に問題を抱えていました。
どのミスフォールドタンパク質が神経症状を引き起こしているのかは明らかではないが、研究者らはアクチンやチューブリンとして知られる構造タンパク質が関与しているのではないかと推測している。これらのタンパク質は細胞の運動と内部の安定性に重要であり、TRiC によって折り畳まれることが知られています。 TRiC 変異を持つ線虫には、健康な動物には存在しないアクチンの小さな凝集体があり、これはタンパク質のミスフォールドでよく起こる現象です。神経機能の鍵となるミトコンドリアと呼ばれるエネルギーに必要な小器官も影響を受けた。
フリードマン氏とロドリゲス・アリアガ氏は、研究室でタンパク質のフォールディングを研究するために確立した方法を用いて、疾患関連変異がTRiCのタンパク質をフォールディングする能力にどのような影響を与えるかを調査することで、疾患関連変異のメカニズムをより詳細に研究する予定だ。彼らはまた、研究室でニューロンや脳オルガノイドに成長させることができる患者由来の細胞を使用して、突然変異がヒトの脳細胞にどのような影響を与えるかを確認したいと考えている。
「この研究は、基礎科学が医学と結びついている好例です」とロドリゲス・アリアガ氏は語った。 「1992年以来TRiCで行われた生化学と生物物理学の長年の成果がなければ、この研究は不可能でした。」
を参照してください。 紙 研究に関与する他の機関や研究への資金提供に貢献します。
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#小児における稀で謎の脳奇形はタンパク質のミスフォールディングに関連していることが研究で判明 #ニュースセンター
2024-11-18 22:46:00