多発性硬化症 (MS) は中枢神経系 (CNS) の慢性炎症性脱髄疾患で、世界中で約 280 万人が罹患しており、平均発症年齢は 32 歳で、若年成人における非外傷性神経障害の主な原因の 1 つとなっています。1 女性は不釣り合いに MS と診断されており、世界中で男性 (31%) に比べて約 2 倍の女性 (63%) が罹患しています。1 臨床的に MS は次のように症状を示します。再発、寛解、進行性の疾患経過があり、視神経炎、感覚障害、運動衰弱、小脳および脳幹の機能不全、排尿障害、運動失調などの幅広い神経障害を示します2,3。炎症は疾患の初期に最も顕著ですが、累積的な障害は再発頻度だけよりも軸索の喪失や修復機構の不全とより密接に相関しています4。
現在、標準治療では、免疫調節異常と神経炎症を標的とすることでMSの管理を改善した疾患修飾療法（DMT）が利用されています3。これらの薬剤は主に、適応免疫反応を抑制し、CNSへの白血球輸送を制限し、急性炎症損傷を軽減することによって機能します2,3。現在のDMTは、再発率の低下には効果的ですが、再髄鞘化を直接促進したり、血液脳関門（BBB）を回復したりすることはありません。その結果、DMT による神経炎症の適切な制御にもかかわらず、多くの患者は進行性の衰弱を続けています。 3 この治療上のギャップにより、MS に見られる進行性の衰弱に対処する可能性のある治療法として再ミエリン化に注目が移っています。
再ミエリン化は希突起膠細胞前駆細胞 (OPC) によって媒介され、OPC は脱髄病変に動員され、成熟髄鞘形成希突起膠細胞 (OL) に分化する必要があります。再ミエリン化が成功すると、塩性伝導が回復し、機能の回復が改善され、軸索が変性から保護されます。 5 重要なことに、MS 病変の病理学的研究は、再ミエリン化が特に初期または活動性病変で発生する可能性があり、再ミエリン化が多い患者ほど障害レベルが低いことを示しています。6 しかし、慢性 MS 病変では、OPC は未分化状態で持続し、再ミエリン化の失敗は OPC の枯渇によるものではなく、むしろ何らかの抑制性によるものであることを示しています。これらの観察は、OPC 分化を調節する経路を治療的に標的とすることが、再ミエリン化に向けた新しい戦略となる可能性があることを示唆しています。
その後の前臨床研究では、β-カテニン分解を促進する足場タンパク質である Axin2 など、潜在的な治療標的として Wnt/β-カテニン シグナル伝達経路の細胞内調節因子についても検討されました9。 Axin2 の転写は Wnt シグナル伝達によって誘導されますが、そのタンパク質の安定性は、Axin2 を標的とするタンキラーゼ媒介ポリ (ADP-リボシル) 化 (PARsylation とも呼ばれます) によって制御されます。 9 脱髄病変では、Axin2 転写物が分化できない OPC 内に残りますが、タンキラーゼ活性が Axin2 タンパク質の蓄積を制限し、Wnt シグナル伝達の継続を可能にします。 XAV939 などの化合物によるタンキラーゼの薬理学的阻害は、野生型マウスでは Axin2 を安定化し、β-カテニン分解を促進し、再ミエリン化を改善しますが、Axin2 欠損マウスではそうではありません。9
MSにおけるWntシグナル伝達の複雑さは、さまざまな細胞型に対する影響によってさらに説明されます。 Lengfeldらは、内皮細胞（EC）における選択的阻害が臨床転帰を悪化させ、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）中にWnt/β-カテニンシグナル伝達がBBBに部分的な保護効果を及ぼすことを実証した10。これを検証するために、この研究では、Axinとドキシサイクリンによって調節される蛍光タンパク質を過剰発現し、次にEAEを誘導する二重トランスジェニック（dTg）マウスを利用した。10彼らは、選択的阻害を検証した。標的遺伝子であり、Wntシグナル伝達活性の指標であるApcdd1 mRNAレベルを測定することによってECの阻害を調べたところ、dTgマウスが野生型マウスと同様のレベルを示し、ECにおける選択的Wntシグナル伝達阻害が成功したことを示した。 10 臨床転帰をEAEを有する単一トランスジェニックマウスと比較した場合、dTgマウスはEAEスコア>1の割合が高く（55％対30％）、死亡率が高かった（25％対30％）。 5%).10 EC における Wnt/β-カテニンシグナル伝達も、EAE ピーク時のタイトジャンクションやアドヘレンスジャンクションの分解を維持せず、代わりに内皮接着分子の発現とカルベオラル輸送を抑制することで、BBB を通過する白血球の輸送を制限しました。 EAE中にECのWntシグナル伝達を阻害すると、この保護機構が取り除かれ、臨床転帰が悪化します10。 研究者らは、テリフルノミドがRNA配列決定によるWnt-2bの活性化を介して、BBBの完全性を促進する密着結合タンパク質であるクローディン-1を上方制御することを発見したことで、これらの発見をさらに裏付けました。11
Wnt シグナル伝達は、細胞外病変の微小環境によっても影響を受ける可能性があります。細胞外スルファターゼ (Sulf1 および Sulf2) は、脱髄後の抑制性シグナル伝達の調節因子として同定されました。 8 Sulf1/2 発現は MS 病変で上昇し、Wnt および骨形成タンパク質 (BMP) シグナル伝達を増強することによって OPC の動員と分化を障害しました。 8 スルファターゼの除去は、進行中の Wnt 活性化にも関わらず、これらの経路を弱め、OL 密度を増加させ、再ミエリン化を促進しました。 Wnt アンタゴニスト (XAV939) によるスルファターゼ阻害は相加的な利点をもたらさなかったことから、Wnt 経路と BMP 経路が共通の経路に収束していることが示唆されています。8
研究では、従来OL分化の阻害剤であると考えられてきたWntエフェクターであるTcf7l2の役割も再評価されている。 Tcf7l2 は主に再ミエリン化組織に見出されますが、慢性不活動性病変には見出されないため 7、Tcf7l2 は再ミエリン化に関して興味深い Wnt エフェクターです。 Zhangらは、遺伝子モデルを使用して、Tcf7l2が髄鞘形成の阻害剤であるBMP4シグナル伝達の抑制によってOLの分化を促進することを示した。 12 遺伝子モデルを用いて、研究者らは、Tcf7l2の欠失がBmp4 mRNAの増加を測定することによってBMP4シグナル伝達を上方制御することを発見した。 12 しかし、Tcf7l2の過剰発現の場合、OLはBMP4タンパク質の量の減少を示した。 12 Tcf7l2 および BMP4、ミエリン遺伝子発現の欠陥は、Tcf7l2 の単一欠失と比較した場合に解決されました。12 これらの発見は、Tcf7l2 が BMP4 シグナル伝達を抑制することによって OL 分化を促進し、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路の標的化にさらなる複雑さを追加することを示唆しています。
MS の寛解性に対処するための新しい経路と介入の追求は、複雑ではあるものの、正しい方向への新たな一歩です。 Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路は、MSにおける再ミエリン化の必要性に対処する治療標的の新たな可能性を切り開きます。しかし、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路への介入には、さまざまなWnt成分、細胞特異性、および他の経路への影響を意識した微妙なアプローチが必要です。
参考文献
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2025-12-27 16:07:00