健康

単一の薬物がまれな疾患の原因となる突然変異のほとんどを修正できるという最初の証拠

最近の研究によると、医療診療ですでに使用されている薬は、まれな遺伝病患者にとって新たな希望である可能性があります。研究者は、物質が異なる突然変異を持っているとしても、人間のタンパク質の構造を安定させることができることを発見しました。 この研究は、月曜日に雑誌に掲載されました 自然構造および分子生物学単一の薬物がタンパク質の多数の変異体変異体に作用することができることを示したのは最初です。 研究者は、腎臓の正常な機能に不可欠なバソプレシン（V2R） - 抗ウレチックホルモン（ADH）のV2レシーバーを分析しました。このレシーバーの変異は、腎細胞が血管系ホルモンに反応するのを防ぎ、腎臓が体内に水を保持できないようにし、非常に希釈された尿を大量に導きます。 この機能障害は、ネフロゲンのin皮糖尿病（Engl。、NDIから）またはアルギニン - バソプレスに対する耐性と呼ばれるまれな状態につながります。 この病気は25,000人のうち約1人に影響を与えます。 研究者チームは、研究室に7,000を超えるミュータントV2Rレシーバーを作成して、行動をテストしました。その後、彼らは患者で発生した突然変異を分析し、他の腎臓病のために臨床的に承認されたトルバプタン薬は、ほぼ87％の症例で受信機の正常レベルを回復することができたことを発見しました。この物質は、病気の原因となる69の突然変異のうち60を修正し、965の突然変異のうち835を病理学的と予測しました。 「セルの内部では、V2Rレシーバーは複雑な制御システムを通過します。変異は、受信機が細胞表面に到達するのを防ぐブロッキングを生成し、そこで動作する必要があります。Tolvaptanは一時的に受信機を安定させ、セルシステムがそれを認識して正しく輸送できるようにします。 声明で。 ほとんどのまれな疾患は遺伝的変異に基づいており、同じ遺伝子がさまざまな方法で影響を受ける可能性があります。この多様性により、治療を開発することが困難になります。これは、まったく同じ突然変異を共有している患者はほとんどなく、治療は通常特定の突然変異のために設計されているためです。したがって、既存の治療は、主に症状を緩和することを目指しており、病気の原因ではありません。 研究者は、この場合、タンパク質は折りたたまれた（機能的）と未処理（不安定）の2つの形態に存在するため、突然変異の位置に関係なく薬物が機能することを強調しています。突然変異は未透子の形を支持し、薬物は折りたたまれた形状を安定させるため、タンパク質はその正しい構造を取り戻します。 この作用メカニズムにより、Tolvaptanは「ほぼ普遍的な薬理学的スキープ」になります。これは、変異の種類に関係なく、欠陥のあるタンパク質と相互作用して安定化できる分子です。 まれな疾患に関連する変異の約40〜60％がタンパク質の安定性に影響することを考えると、結果は有望です。 将来の研究が治療によって修正された受容体が正常な機能を取り戻すことを実証する場合、これは薬物の発達に新しい方向を開く可能性があります。特定の突然変異のために設計された治療の代わりに、タンパク質全体を安定化できる分子の発見に向けて研究が向けられる可能性があります。 V2Rレシーバーは、約800の遺伝子を含む人体で最大の受容体であるGPCRタンパク質（GPCR）のファミリーの一部です。これらの受容体は、現在承認されている薬物の3分の1の標的です。このメカニズムが他のGPCR受容体に効果的であることが証明された場合、遺伝子疾患の薬物を発症するプロセスは非常に加速される可能性があります。 専門家は、この発見がまれな疾患にどのように対処されるかを変えることができると信じています。個人化された治療分子を特定する骨の折れるプロセスの代わりに、研究者は、同じ遺伝疾患の複数の形態を治療する可能性のある安定化の普遍的な役割を持つ薬物を特定することができました。 「発見されたメカニズムがGPCRファミリーの他のメンバーの場合に確認された場合、麻薬開発者は、各突然変異に対して作成されたいくつかの治療分子を特定する長いプロセスを回避でき、一般的または普遍的な薬理学的な礼拝に焦点を当てることができ、多くの遺伝疾患の治療の開発を大幅に加速することに焦点を当てることができます」ゲノム規制センター。 V2Rレシーバーの構造に関連するトルバプタン分子の構造（赤でマーク）を示す画像。写真クレジット：テイラーミゲル /ゲノム調節センター。 #単一の薬物がまれな疾患の原因となる突然変異のほとんどを修正できるという最初の証拠