動物モデルでアルツハイマー病を逆転させ、完全な神経学的回復を達成できる

1世紀以上にわたり、アルツハイマー病（AD）は不可逆的であると考えられてきました。その結果、研究は病気の回復ではなく、予防や病気の進行を遅らせることに焦点を当ててきました。何十年にもわたる研究に数十億ドルが費やされてきたにもかかわらず、疾患を逆転させて機能を回復するという成果目標を掲げたアルツハイマー病治療薬の臨床試験はこれまで行われたことがありません。

今回、大学病院、ケース ウェスタン リザーブ大学、ルイス ストークス クリーブランド VA メディカル センターの研究チームが、この分野で長年保持されてきた定説に挑戦しました。彼らは、すでに進行性アルツハイマー病で重度に苦しんでいる脳が回復できるかどうかをテストした。

Pieper LaboratoryのKalyani Chaubey博士が主導したこの研究は、 セルレポート医学。

どのように NAD⁺ アルツハイマー病と関連がある

研究チームは、多様な前臨床マウスモデルとヒトアルツハイマー病脳の研究を通じて、脳が細胞の中心エネルギー分子であるNADの正常レベルを維持できないことを示した。⁺、は 主要な推進力 AD の影響、および適切な NAD の維持⁺ バランスが取れていれば、病気を予防したり、回復させることさえできます。

彼らは⁺ 加齢に伴い、脳を含む体全体でレベルが自然に低下します。適切な NAD がないと⁺ バランスが崩れると、細胞は最終的に適切な機能と生存に必要な重要なプロセスを実行できなくなります。

この研究でチームは、NAD の低下が⁺ アルツハイマー病患者の脳ではさらに重度であり、これはこの疾患のマウスモデルでも起こると考えられています。

マウスモデルと実験的アプローチ

アルツハイマー病はヒト特有の症状ですが、ヒトのアルツハイマー病を引き起こす遺伝子変異を発現するように操作されたマウスを使って研究室で研究することができます。研究者らはこれらのモデルのうち 2 つを使用しました。

1 系統のマウスはアミロイド処理において複数のヒト変異を有し、もう 1 系統のマウスはタウタンパク質にヒト変異を有していた。

アミロイドとタウの病理 これはADの2つの主要な初期事象であり、両系統のマウスは血液脳関門の劣化、軸索変性、神経炎症、海馬神経新生の障害、シナプス伝達の低下、広範囲にわたる酸化損傷の蓄積など、ADに似た脳病理を発症する。これらのマウスは、アルツハイマー病の人に見られるのと似た重度の認知障害も発症します。

NADのテスト⁺ 修復と結果

NADを発見してから⁺ ヒトとマウスのADの両方で脳内のレベルが急激に低下したため、研究チームは脳のNADの損失を防ぐことができるかどうかをテストした⁺ 病気の発症前のバランス、または脳の NAD の回復⁺ 重大な疾患進行後のバランスは、それぞれアルツハイマー病を予防または逆転させる可能性があります。

この研究は彼らの意見に基づいたもので、 前の作品、に掲載されました 米国科学アカデミーの議事録、 脳のNADを回復することを示しています⁺ バランスは重度の長期にわたる外傷性脳損傷後に病理学的および機能的回復を達成しました。彼らはNADを回復しました⁺ として知られる現在よく特徴付けられている薬理学的薬剤を投与することによってバランスをとります。 P7C3-A20、Pieper の研究室で開発されました。

注目すべきことに、NAD を維持するだけでなく、⁺ バランスはマウスをアルツハイマー病の発症から保護しますが、進行した病気のマウスの治療を遅らせることで、遺伝子変異によって引き起こされる主要な病理学的事象を脳が修正することも可能になりました。さらに、両系統のマウスは認知機能を完全に回復した。

これには、血中濃度の正常化が伴いました。 リン酸化タウ 217、最近承認されたヒトのアルツハイマー病の臨床バイオマーカーであり、疾患の回復を確認し、将来の臨床試験のための潜在的なバイオマーカーを強調しています。

専門家の反応と影響

「私たちはこの結果に非常に興奮し、勇気づけられました」と、この研究の上級著者であり、カリフォルニア州立大学ハリントン発見研究所脳健康医学センター所長であるアンドリュー・A・ピーパー医学博士は述べた。

「脳のエネルギーバランスを回復すると、進行性アルツハイマー病のマウスの両方の系統で病理学的および機能的回復が達成されました。それぞれが異なる遺伝的原因によって引き起こされる2つの非常に異なる動物モデルでこの効果を確認することで、脳のNADを回復することができるという考えが強化されます」⁺ バランスが取れれば、患者がアルツハイマー病から回復するのに役立つかもしれない。」

ピーパー博士は、UH で神経精神医学のモーリー・マザー教授を務め、CWRU のレベッカ E. バルカス医学博士、DLFAPA、トランスレーショナル精神医学の大学教授職も務めています。彼は、ルイ・ストークス VA 老年医学研究教育臨床センター (GRECC) で精神科医および研究者を務めています。

この結果は、研究者、臨床医、患者が将来アルツハイマー病の治療についてどのように考えるかについてパラダイムシフトを促すものです。 「重要なポイントは、アルツハイマー病の影響が永久に続くわけではないという希望のメッセージだ」とピーパー博士は語った。 「損傷した脳は、条件によっては自己修復し、機能を回復することができます。」

ショーベイ博士はさらに、「私たちの研究を通じて、動物モデルでこれを達成する薬物ベースの方法の1つを実証し、またADを逆転させる能力に関連する可能性のあるヒトのAD脳内の候補タンパク質も同定した」と説明した。

今後の治療についての考慮事項

ピーパー博士は、現在市販されている NAD は次のことを強調しました。⁺ 前駆体は細胞の NAD を上昇させることが動物モデルで示されています。⁺ 危険なほど高いレベルに達する がんを促進する。

ただし、この研究のアプローチでは、細胞が NAD の適切なバランスを維持できるようにする薬理学的薬剤 (P7C3-A20) を使用します。⁺ 圧倒的なストレス条件下でも NAD を上昇させることなく⁺ 超生理学的レベルまで。

「これは患者ケアを考える際に重要であり、臨床医は脳のエネルギーバランスの回復を目的とした治療戦略が病気の回復への道を提供する可能性を考慮すべきである」とピーパー博士は述べた。

この研究はまた、補完的なアプローチと患者における最終的な検査に関する新たな研究を奨励しており、この技術はピーパー博士が共同設立したクリーブランドに本拠を置く会社グレンガリー・ブレイン・ヘルスによって商業化されている。

「回復へのこの新しい治療アプローチは、動物モデルで見られた有効性が人間の患者にも当てはまるかどうかを判断するために、慎重に設計されたヒト臨床試験に移行する必要がある」とピーパー博士は説明した。

「実験室研究のさらなる次のステップには、脳のエネルギーバランスのどの側面が回復に最も重要であるかを特定すること、アルツハイマー病の回復に対する補完的なアプローチを特定して評価すること、そしてこの回復アプローチが他の形態の慢性加齢性神経変性疾患にも有効であるかどうかを調査することが含まれる。」