ループスは生涯にわたる、しばしば痛みを伴い、時には死に至る自己免疫疾患です。現在、患者の免疫系を弱める強力なステロイド以外の治療法はほとんどなく、この治療法自体に重大なリスクがあります。
朗報としては、有望な新しい治療法が臨床試験中であることだ。しかし、ループスという名称は、この病気がさまざまな原因を持つという事実を裏付けている。つまり、各患者に、それぞれのループスの原因となる特定の遺伝子変異を標的とする薬を確実に投与するには、治療を高度に個別化する必要があるということだ。
研究者たちは、特定の遺伝子変異とループス患者のサブセットとの関連を明らかにし始めたばかりで、医師は最も効果のある患者に治療を集中させることができる。最新の進歩として、カリフォルニア大学バークレー校の研究者らは、新しい論文で、自己免疫疾患に関連するものとして研究者らが以前にマウスと細胞株で特定した変異とほぼ同一の遺伝子変異を持つ患者 2 組を発見したと報告している。
これら 2 つの遺伝的つながりは、カリフォルニア大学バークレー校のチームが最近発見し、狼瘡に関連している数十の突然変異の 1 つであり、すべてが 1 つの遺伝子であり、狼瘡患者のサブセットの主な容疑者を制御します。これは免疫機能を可能にするトール様受容体 (TLR) と呼ばれるタンパク質です。細胞は外来の DNA と RNA を認識します。
研究リーダーであるカリフォルニア大学バークレー校の分子細胞生物学教授グレゴリー・バートン氏によると、これらの変異を特定することは、医師が過敏性TLR、特に過敏性TLR7受容体を持つ患者に個別の治療を提供するのに役立つ可能性があるという。
この薬は経口投与可能であり、現在臨床試験中であるため、これは興味深いことです。
ビクトリア・ラエル、大学院生
「私たちは今、基本的に地図を持っています」とハワード・ヒューズ医学研究所の研究員でもあるバートン氏は語った。 「狼瘡を患っている人全員が、TLR と TLR7 の過剰活性化を引き起こす遺伝子変異を持っているわけではありません。 しかし、TLR7を非常に特異的に阻害する薬がオンラインで登場しています。 より多くの人々を配列決定するにつれて、それらの患者を特定し、それらの薬を投与することが容易になるでしょう。 これは、残酷なループスの現在の治療コースよりもはるかに優れています。」
「この薬は経口投与可能であり、現在臨床試験中であるため、これは興味深いことです」とカリフォルニア大学バークレー校の大学院生で、同じく大学院生のジュリアン・ヤノとともに論文の共同筆頭著者であるビクトリア・ラエルは語った。
遺伝子検査の結果と患者の変異の詳細は 今日公開されました （5月23日） 実験医学ジャーナル。
「自分」の認識の問題
関節リウマチやクローン病から強皮症や多くの甲状腺疾患に至る自己免疫疾患は、正常で健康な組織を破壊する身体自身の細胞に対する免疫系による攻撃から生じます。
狼瘡を含む多くの自己免疫疾患は、免疫細胞上のToll様受容体（TLR）、特に侵入したウイルスや細菌のRNAとDNAを認識するTLR7受容体とTLR8受容体の問題に関連している。TLRはこれらの侵入者に対する体の免疫防御を動員するのに不可欠であるが、調子が狂うと、体自身の核酸に対して免疫系を活性化し、痛みを伴う症状を引き起こす可能性がある。カリフォルニア大学バークレー校の研究者は、TLRを制御するUNC93B1遺伝子の数十の変異が、マウスと人間の自己免疫症状に関連していることを明らかにした。
ビクトリア・ラエルとグレゴリー・バートン、カリフォルニア大学バークレー校
多くの研究では、少なくとも 2 種類の自己免疫疾患、ループスと乾癬が TLR と関連付けられています。TLR は、ウイルスや細菌などの外来侵入者を最初に検出し、最初の攻撃を刺激する自然免疫系の一部です。 通常、TLRは外来のDNAおよびRNAにのみ反応するように微妙に調整されていますが、その調整が外れると、病原体の核酸とよく似た、身体自身の核酸や核酸に関連するタンパク質に反応する可能性があります。
この自己免疫反応が非常に致命的である理由は、TLR が体の第 2 線の防御である、T 細胞や B 細胞、マクロファージ、その他の細胞を動員する、より強力な適応免疫反応も活性化するためです。 その後、これらの細胞は持続的な攻撃を開始し、体の健康な組織を破壊し、慢性炎症を引き起こします。
たとえば、最も一般的な形態である全身性エリテマトーデス（SLE）は、最初は皮膚の発疹、特に顔に蝶形の発疹が現れるという特徴がありますが、後に関節、筋肉、臓器、皮膚に損傷が生じ、痛みや疲労感を引き起こします。この病気は女性に最も多く見られ、10代に発症することが多いです。一般的に、多くの民族的および人種的少数派グループの女性では、白人女性よりも2～3倍多くエリテマトーデスに罹患しています。
…一部の人では受容体の反応性が高く、通常の人では受容体を刺激しないレベルの自己核酸が受容体を活性化します。
グレゴリー・バートン、分子細胞生物学教授
「このシステムの仕組みは、核酸がこれらの受容体を見つけた場合、それはおそらくウイルス由来のものだろう、と私たちは考えています」とバートン氏は語った。「しかし、人によっては受容体の反応性が高く、通常の人では受容体を刺激しないレベルの自己核酸が受容体を活性化します。これらの変異が機能する仕組みの 1 つは、通常刺激性ではないレベルの自己核酸が刺激性になることだと考えています。」
Barton と彼の研究室の同僚は、狼瘡で誤って制御されている TLR の役割、特にそれらを制御する主要なタンパク質の 1 つである UNC93B1 (略して UNC) の役割を研究してきました。 数年前、彼の研究室の博士研究員と大学院生のチームは、どれがTLRを過剰刺激し、さらなる研究の良い標的となるかを調べるために、UNC遺伝子の100以上の遺伝子変異を細胞培養でスクリーニングした。 彼らは以前の論文でいくつかの詳細を発表しましたが、あまり意味がないと思われたため、完全なリストは発表しませんでした。TLRを過剰刺激する変異と比較する狼瘡患者のゲノム配列に関するデータはほとんど入手できませんでした。
しかし、ゲノム配列のコストが急落したおかげで、近年状況は一変した。重度の自己免疫疾患を患う少女の母親がバートン氏を見つけたのも、こうした経緯による。娘のDNAが配列解析され、バートンのチームが以前の論文で指摘していたUNCの領域に変異が見られた。
家族内のループス
ラエルと学部生のマデリン・ワイスは、同じ細胞培養スクリーニング技術を使用して少女からの新規変異をテストし、その変異がUNC遺伝子のその領域における他の変異の効果と同様の過剰刺激効果があることを発見した。 驚くべきことに、患者は 2 つの UNC 対立遺伝子のうち 1 つだけに遺伝子変異を持っていました。つまり、彼女は 1 つの正常な UNC 遺伝子を持っていたにもかかわらず、依然として重度の自己免疫症状に悩まされていました。
ループスへの意識を高めるために紫色のリボンが着用されています。
米国疾病予防管理センターの提供
バートン氏と彼のチームは、狼瘡に苦しむ5人家族とも接触した。 全員が、バートン氏のチームが以前に特定していたUNCタンパク質の別の領域にある1つのUNC対立遺伝子に変異を持っていた。 この変異は、細胞株でスクリーニングされた場合にも、過剰活性な TLR を生成しました。
「遺伝子のたった 1 コピーだけで病気を引き起こすのに十分であるかどうか、私たちは懐疑的でした」とラエル氏は言う。 「患者の変異を細胞株に導入し、それが非常に説得力のあるTLR過敏症を引き起こすことを確認して初めて、それらが病気を引き起こすのに十分な可能性があることに気づきました。」
その後、ラエルと矢野は、以前に研究室で実施されたスクリーニング作業を繰り返し、UNC 遺伝子の 32 の異なる変異 (検査された変異の約 3 分の 1) が、核酸に対する TLR7 の感受性を少なくとも 2 倍増加させることを確認しました。 さらに約 5 つの変異体は TLR7 感受性を増加させましたが、程度は低かったです。 これらのスクリーニングが行われる前は、UNC タンパク質の 2 つの変異のみがマウスの TLR7 感受性の増加に関連していましたが、過去 2 か月以内にさらに 3 つのヒト変異が報告されました。
バートン教授は、TLR過敏症変異の完全なリストを公開することで、医師たちが現在臨床試験中の抗TLR薬の恩恵を受ける可能性のある他の狼瘡患者を特定できることを期待している。 ある薬物、M5049、または Enpatoran は、2 つのヒト受容体、TLR7 および TLR8 にラッチし、それらの受容体が核酸に結合するのを妨げることによって機能すると思われます。
ラエル、矢野、およびバートン研究室の他のメンバーは、これらのユニークな UNC 変異が患者の病気の発現方法にどのような影響を与えるかをさらに調査しています。 彼らは、ヒトの狼瘡をモデル化できるよう、これらの患者の突然変異をマウスで再現した。
「マウスモデルを使用すると、たとえ同じタンパク質内に変異があったとしても、TLR制御の異なるメカニズムがどのように機能し、その結果どの免疫細胞が活性化されるのか、そしてそれがどのように症状の違いにつながるのかを考え始めることができます。患者は苦しんでいます」とラエル氏は語った。
研究室では、UNC が TLR を調整する仕組みも解明しようとしている。おそらく、免疫細胞上の TLR の数と配置を調節しているのだろう。TLR の数が増えると、体内を循環している少数の自己核酸に対する感受性が高まる可能性がある。
「UNC93B1 は受容体を機能できる場所へ運ぶのに重要ですが、そこに到着した受容体を制御するのにも重要です」とバートン氏は言う。「このタンパク質は、TLR に結合した核酸がウイルス由来か、自分自身の細胞由来かを判断するための非常に複雑な方法です。」
彼は医師らがこの遺伝子を狼瘡関連遺伝子のリストに加え、「もしこのような変異が見られたら、たとえヘテロ接合性変異であっても、さらに詳しく調査するだろう」と期待している。
この論文の他の上級著者は、上海の中国科学院のBo Liu氏と、ドイツのベルリンにあるマックス・プランク感染生物学研究所のOlivia Majer氏です。 共著者には、カリフォルニア大学サンフランシスコ校、スタンフォード大学、ミズーリ州、ノースカロライナ州、ワシントン州の病院の医師も含まれています。
この研究はループス研究所と国立衛生研究所 (R01AI072429) から一部資金提供を受けました。
関連情報
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#ループスの遺伝的原因を突き止め治療を個別化する
2024-05-23 14:14:56