急性膵炎のリスクがあるトリグリセリド値が著しく上昇している患者において、第2相SHASTA-2試験において、治験薬プロザシランによりトリグリセリド値が大幅に低下しました。
プロザシランを投与されている患者のほとんどは、トリグリセリド値が急性膵炎リスクの閾値である 500 mg/dL 未満まで低下したことを示しました。
この薬の安全性プロフィールは一般的に良好でしたが、それは、 低密度リポタンパク質コレステロール (LDL-Cこの研究では、糖尿病患者の血糖コントロールの一時的な低下が見られました。
「プロザシランは、膵炎のリスク上昇に関連する閾値を下回るトリグリセリドレベルの大幅な低下をもたらした」と、カナダのモントリオール大学医学部の主任研究者であるダニエル・ゴーデ医学博士は結論づけた。
「これらのデータは、重症患者の治療のためのプロザシランの極めて重要な研究の開始を裏付けるものです」 高トリグリセリド血症、” 彼が追加した。
「重度の高トリグリセリド血症は、現在利用できる有効な治療法がほとんどない困難な状態です」とゴーデ氏は述べた。 「患者の立場から見ると、近い将来、重度に上昇した中性脂肪レベルを安全かつ効果的に下げ、膵炎発症のリスクを軽減または排除する薬剤が登場する可能性は驚くべきものです。」
Gaudet氏は4月7日、ジョージア州アトランタで開催された米国心臓病学会の年次科学セッションでSHASTA-2研究を発表した。 結果は同時に出ました オンラインで公開 で JAMA 心臓病学。
米国の成人の推定5人に1人、そして60歳以上の成人の5人に2人以上が、 トリグリセリド、> 150 mg/dL として定義され、 冠動脈疾患。 トリグリセリドレベル > 500 mg/dL と定義される重度の高トリグリセリド血症も膵炎を引き起こす可能性があります。
プロザシランは、肝臓がトリグリセリドを体外に除去する能力を阻害するアポリポタンパク質 C-III (ApoC-III) タンパク質を標的とする、研究中の RNA 干渉治療薬です。 これは、ApoC-III の生成を減少させることによって機能し、それにより肝臓によるトリグリセリドのクリアランスの増加を可能にします。
SHASTA-2試験には重度の高トリグリセリド血症患者229人が参加した。 ベースラインでの彼らの平均トリグリセリドレベルは 900 mg/dL でした。 ほとんどの参加者は、これらの危険因子のうち少なくとも 3 つを持っていました: 心血管疾患、糖尿病、心血管疾患のリスクの上昇またはその既往。 低高密度リポタンパク質コレステロール (HDL-C）、BMIが高い。
患者は 4 つのグループのうち 1 つにランダムに割り当てられました。 3 つのグループには、3 つの用量 (10 mg、25 mg、または 50 mg) のいずれかでプロザシランを 2 回注射しました。 4番目のグループにはプラセボを2回注射しました。 最初の注射は 1 日目に行われ、2 回目は 12 週目に行われました。
この研究の主要評価項目は、研究開始から24週間までの空腹時中性脂肪レベルの変化でした。 これは、プラセボを受けた患者では17％と比較して、プロザシラン治療を受けた患者では74％減少しました。
48週時点での平均減少率は、最高用量のプロザシランを投与された患者では58％であったのに対し、プラセボを投与された患者では7％であった。
24週時点でのApoC-IIIの平均減少率は、プロザシラン治療患者では78%であったのに対し、プラセボ群では1%でした。 48週時点で、最高用量のプロザシランを受けた患者ではApoC-IIIレベルが平均48％低下したが、プラセボ群ではApoC-IIIレベルが4％増加した。
24週間後、高用量（25 mgまたは50 mg）のプロザシランを受けた患者の90％以上で、トリグリセリドレベルが500 mg/dL未満に低下しました。 48 週間の時点でも、これらの患者の 77% は依然としてトリグリセリド レベルが 500 mg/dL 未満でした。
高用量の患者の 50% 以上が、24 週間で 150 mg/dL (正常範囲) 未満の中性脂肪レベルを達成しました。
「ApoC-IIIとトリグリセリドの用量依存的な大幅かつ持続的な減少は、患者がプロザシランの2回目の投与を受けた後、48週目、つまり36週間目まで持続した」とGaudet氏は指摘した。
他の脂質パラメーターに関しては、プロザシランでは用量依存的な HDL-C レベルの有意な増加が 24 週目に観察され、48 週目まで有意なままでした。しかし、この薬剤は LDL-C レベルの用量依存的な増加にも関連していました。 2回目の投与後にピークに達しました。 最高用量（50 mg）を受けた患者では、プラセボ調整後の LDL-C 増加率は 60% でした。 LDL-C は 24 週間後に着実に減少し、48 週間時点ではプラセボの値と大きな差はありませんでした。
現在、25 mg の用量で第 3 相試験が計画されています。
ACC最新臨床試験セッションでこの研究の議論を行った、ボストンのマサチューセッツ総合病院の予防心臓病部長であるプラディープ・ナタラジャン医学博士（MMSc）は、アポC-III機能喪失変異はトリグリセリドの低下と冠動脈の減少に関連していると指摘した。 LDL-C レベルに実質的な変化がなくても動脈疾患のリスクは検出されるため、プロザシランで LDL-C が増加するのはなぜかと彼は疑問に思いました。
同氏はまた、なぜこの薬が血糖コントロールに悪影響を与えるのかについても疑問を呈した。
Gaudet氏は、プロザシランの作用機序の一部としてLDL-Cの増加が予想されるが、それはスタチンやPCSK9阻害剤で治療できる可能性があると答えた。
同氏はまた、LDL-Cレベルの上昇は、それに伴うトリグリセリド、残存コレステロール、非HDL-Cレベルの低下と、この薬剤で見られるApoBレベルの上昇の欠如によって相殺される可能性があると示唆した。
血糖状態に関して、Gaudet 氏は、ApoC-III は血糖コントロールに悪影響を及ぼすため、ApoC-III の阻害が血糖コントロールの低下を引き起こすはずがない、と指摘しました。 「この薬による血糖コントロールに対する長期的な悪影響は見られず、ApoC-III遺伝子変異体の保有者は血糖コントロールに問題はない」と同氏は付け加えた。
LDL-Cが増加？
ACC記者会見でSHASTA-2研究について論じ、ノースカロライナ州ダーラムにあるデューク臨床研究所の医学准教授であるネハ・パギディパティ医師、MPHは次のように述べた。「この研究の全体的な結果を見ると、明らかに、 48週間でトリグリセリドが50%低下するというのは、確かに非常に興味深いことです。」
しかし、彼女はLDL-Cの増加について懸念を表明し、そのメカニズムと潜在的な影響を理解することが非常に重要であると付け加えた。
「今後、長い間十分な治療を受けられず、十分な治療を受けてこなかったこの患者集団にとって、今は非常に刺激的な時期であり、この薬剤の転帰データとより多くの安全性データを見ることを楽しみにしています」と彼女は結論付けた。
パギディパティ氏は、プロザシランはACC会議で最新の臨床試験の対象となった高トリグリセリド血症の2つの新しい薬剤のうちの1つであると指摘した。
もう一人のエージェントは、 オレザールでも ApoC-III の生成を標的としますが、プロザシランは RNA 干渉分子であるのに対し、オレザルセンはアンチセンス オリゴヌクレオチドです。
同氏はまた、2つの研究では患者集団が異なっていたことにも言及した。 SHASTA-2の患者は全員中性脂肪値が非常に高く、全員が500dL/mgを超えていたが、オレザルセン試験では中性脂肪値がそこまで高かった患者はごく少数であり、より高リスクの中等度高トリグリセリド血症集団となっている。
SHASTA-2研究は、プロザシランの製造会社であるArrowhead Pharmaceuticalsによって資金提供された。 Gaudet 氏は、Arrowhead から補助金と個人料金を受け取っていると報告しています。