ファージ、標的を絞った抗生物質の代替品に向けて

1930 年代の抗生物質の急速な発展により、バクテリオファージまたはファージとして知られるウイルスを使用して細菌感染に対処するファージ療法は忘れ去られました。しかし、現在の抗生物質耐性の増加により細菌感染症の治療がますます困難になっているため、ファージ療法は医師や科学者の間で再び関心を集めていますが、ファージの多様性と特異性が非常に高いため実際には依然として複雑です。このような状況を背景に、パスツール研究所、Inserm、パリ公立病院ネットワーク (AP-HP)、およびパリ シテ大学の科学者たちは、特定の患者に対して可能な限り最良のファージ カクテルを推奨する、シンプルで効果的な新しいツールを開発しました。彼らは、標的となる細菌のゲノムのみに基づいてファージをカスタマイズして選択できる人工知能モデルを開発し、トレーニングすることでこれを実現しました。 2024 年 10 月 31 日に雑誌 Nature Microbiology に掲載されたこの研究結果は、抗生物質耐性細菌感染症を治療するための個別化ファージ療法への道を開きます。

大腸菌などの一部の細菌は、従来の抗生物質に対する耐性がますます高まっており、いわゆる「スーパーバグ」に発展しています。公衆衛生上の大きな課題である耐性の問題を回避するために、研究チームはファージ療法の可能性を模索している。このアイデアは、細菌にのみ感染し、人間にとって病原性のある細菌を特異的に排除する、ファージまたはバクテリオファージとして知られるウイルスを使用することです。 「ファージ療法は、1920年代にパスツール研究所の科学者フェリックス・デレルによって発明されましたが、製造や使用がはるかに簡単で安価な抗生物質の台頭を受けて、1930年代後半から徐々に放棄されていきました。現在、東部の数か国だけが使用されています。ジョージアなどのヨーロッパでは引き続きファージ療法が使用されているが、西側諸国では慢性治療のための思いやりのあるケアの下で「広範な宿主範囲」のファージが時折使用されている。他の承認薬が効果がない場合、多剤耐性感染症(1)が起こります」と、論文の共同筆頭著者であり、ルイ・ムーリエ病院 (AP-HP) の集中治療専門家であり、IAME 研究室 (Université) の科学者でもあるバティスト・ガボロー氏は説明します。パリ・シテ・インセルム）。 「過去 20 年にわたり、WHO によって推進され (2)、ヨーロッパを含む最近臨床試験が開始されたことにより、ファージ療法は再び関心を集めています。」

各ファージは特定の細菌株にのみ感染できるため、課題の 1 つは、特定の感染症の治療にどのファージが有効であるかを知ることです。(3) ファージが自然に存在する土壌や水中では、ファージは適切な標的を見つけるまで循環します。そこで、パスツール研究所、インセルム研究所、パリ公立病院ネットワーク（AP-HP）、パリシテ大学の科学者らは、ファージが細菌にどの程度効果を発揮するかを予測できるかどうかを確認するために、細菌とファージの相互作用をより詳細に調査することに着手した。特定の細菌株。最初の段階では、403 の多様な大腸菌株と 96 のファージの間の相互作用に関する質の高いデータセットを確立することでした。この作業には2年以上かかりました。 「私たちはファージを培養中の細菌と接触させ、どの細菌が死滅したかを観察しました。私たちは35万件の相互作用を研究し、ファージの有効性を予測する可能性のある細菌ゲノムの特徴を特定することに成功しました」と、この研究の最後の著者であり、研究責任者のオード・ベルンハイムは要約しています。パスツール研究所の微生物の分子多様性研究室。 「私たちが当初考えていたこととは異なり、ファージの有効性を示す細菌への感染能力は、細菌の抗ウイルス防御機構ではなく、細菌の表面にある受容体によって決定されるのです」と論文の共著者であるフロリアン・テッソン氏は続けている。パスツール研究所の微生物の分子多様性研究室とパリ大学シテ・インセルム校の IAME 研究室の博士課程の学生です。

細菌とファージ間の相互作用メカニズムのこの正確かつ包括的な分析により、チームのバイオインフォマティシャンは最適化された効果的な人工知能プログラムを設計することができました。このプログラムは、細菌ゲノム、特にファージの出入り口である細菌膜受容体のコーディングに関与する領域の分析に基づいています。 「私たちは『ブラックボックス』を扱っていません。それが私たちの AI モデルを非常に効果的にしているのです。私たちは AI モデルがどのように機能するかを正確に知っており、それがパフォーマンスの向上に役立ちます」と論文の共同筆頭著者である Hugo Vaysset 氏は述べています。パスツール研究所の微生物の分子多様性研究室の博士課程の学生でもあります。 2 年以上の開発とトレーニングを経て、この AI モデルは、細菌の DNA を分析するだけで、データセット内の大腸菌の治療におけるファージの有効性を 85% のケースで正確に予測することができました。 「この結果は私たちの予想を上回りました」とオード・バーンハイム氏は言います。研究をさらに進めるために、科学者らは肺炎の原因となる大腸菌の新しいコレクションでモデルをテストし、それぞれに合わせた3つのファージの「カクテル」を選択した。 90% のケースで、AI によって特別に選択されたファージが成功し、細菌を破壊しました。この方法は病院の検査室に簡単に移すことができ、今後数年間で、抗生物質耐性の高い大腸菌による細菌感染が診断された場合に、ファージ治療の個別化された選択を迅速に行うことができる戦略への道を開くことになる。 「さまざまな環境でファージの効果をテストする必要がありますが、概念実証は確立されました。私たちの AI モデルは、他のシナリオに簡単に適応できるように設計されているため、他の病原菌にも拡張できることを期待しています。」将来的にはパーソナライズされたファージ療法治療を提供することを目指しています」とオード・バーンハイム氏は締めくくった。

ガボリオ B、ヴァイセット H、テッソン F、シャラション I、ディブ N、ベルニエ J、デキット T、ジョルジョン H、クレルモン O、ヘルセン P、ドバルビュー L、リカール JD、デナムール E、ベルンハイム A.
ゲノム情報のみを使用して、エシェリヒア属全体にわたる菌株レベルのファージと宿主の相互作用を予測します。
ナット微生物。 2024 年 11 月;9(11):2847-2861。土井： 10.1038/s41564-024-01832-5