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by 四川省国際医療交流促進協会
グルタミンは、HBMEC の ITGB4 を介して増殖、移動、および EndMT を促進します。 (A) グルタミンで処理した HBMEC の京都遺伝子およびゲノム濃縮分析。 (B) グルタミンで処理した HBMEC における ITGB4 発現の RT-qPCR 分析。 (C) CCK8 アッセイによって評価された、グルタミン処理および ITGB4 ノックダウンを受けた HBMEC の増殖能力。 (D) グルタミン処理および ITGB4 ノックダウンを受けた HBMEC における EdU アッセイの代表的な画像。 各画像は 3 つの複製を表します。 スケールバー、10 μm。 (E) 創傷治癒アッセイによって測定された、HBMEC 遊走の代表的な画像 (左) とヒストグラム (右)。 各画像は 3 つの複製を表します。 白色のスケールバー、100 μm。 (F) トランスウェルアッセイによって測定された、HBMEC の遊走能力の代表的な画像 (左) とヒストグラム (右)。 各画像は 3 つの複製を表します。 黒色のスケールバー、25 μm。 (G) さまざまな処理を受けた HBMEC におけるビメンチン、αSMA、VE-カドヘリン、CD31、および ITGB4 のウェスタンブロット分析 (左) およびヒストグラム (右)。 **p < 0.01、***p < 0.001、****p < 0.0001。 EndMT、内皮から間葉への移行。 HBMEC、ヒト脳微小血管内皮細胞。 クレジット: MedComm (2024)。 DOI: 10.1002/mco2.525
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グルタミンは、HBMEC の ITGB4 を介して増殖、移動、および EndMT を促進します。 (A) グルタミンで処理した HBMEC の京都遺伝子およびゲノム濃縮分析。 (B) グルタミンで処理した HBMEC における ITGB4 発現の RT-qPCR 分析。 (C) CCK8 アッセイによって評価された、グルタミン処理および ITGB4 ノックダウンを受けた HBMEC の増殖能力。 (D) グルタミン処理および ITGB4 ノックダウンを受けた HBMEC における EdU アッセイの代表的な画像。 各画像は 3 つの複製を表します。 スケールバー、10 μm。 (E) 創傷治癒アッセイによって測定された、HBMEC 遊走の代表的な画像 (左) とヒストグラム (右)。 各画像は 3 つの複製を表します。 白色のスケールバー、100 μm。 (F) トランスウェルアッセイによって測定された、HBMEC の遊走能力の代表的な画像 (左) とヒストグラム (右)。 各画像は 3 つの複製を表します。 黒色のスケールバー、25 μm。 (G) さまざまな処理を受けた HBMEC におけるビメンチン、αSMA、VE-カドヘリン、CD31、および ITGB4 のウェスタンブロット分析 (左) およびヒストグラム (右)。 **p < 0.01、***p < 0.001、****p < 0.0001。 EndMT、内皮から間葉への移行。 HBMEC、ヒト脳微小血管内皮細胞。 クレジット: MedComm (2024)。 DOI: 10.1002/mco2.525
研究 登場する MedComm では、Jizong Zhao 博士、Dong Zhang 博士、Peicong Ge 博士 (首都医科大学北京天壇病院脳神経外科および北京病院脳神経外科) が主導してきました。 研究チームは、360人の成人MMD患者を対象とした包括的な調査を発表し、血清グルタミン濃度の上昇が脳卒中リスクの増加と関連していることを発見した。 インテグリンサブユニットベータ 4 (ITGB4) の操作とアトルバスタチンの使用は、グルタミン誘発性 EndMT を緩和することが報告されており、MMD に対する新しい治療アプローチの可能性をもたらします。
MMD における重篤な症状にもかかわらず、MMD を引き起こす病態生理学的メカニズムは依然として不完全に理解されています。 MMD の一般的な重篤な合併症である脳卒中のリスクは、MMD によって引き起こされる壊滅的な状況を軽減する上で極めて重要な側面です。
「私たちの研究は、その役割を探ることを目的としていました。 グルタミン 脳卒中のリスクを判断し特定する際に 潜在的な治療標的」とこの研究の上級研究員である Peicong Ge 氏は述べています。
この研究には、360 人の成人 MMD 患者のコホートを対象とした詳細な調査が含まれていました。 研究者らは、グルタミン濃度が高いと脳卒中のリスク増加と正の相関があることを発見し、出血や脳卒中のいずれかの確率が高くなることが明らかになった。 虚血性脳卒中 グルタミン濃度が上がったので。
研究チームは、脳微小血管の細胞環境を正確に再現するモデルとしてヒト脳微小血管内皮細胞（HBMEC）を使用し、これらの細胞に対するグルタミンの影響を調査しました。 グルタミンによる HBMEC の治療は、顕著な増加をもたらしました。 細胞増殖遊走とEndMTは、内皮細胞の挙動に対するグルタミンの直接的な影響を明らかにしています。
これにより、グルタミンレベルの上昇がMMDで観察される血管異常を引き起こす可能性がある潜在的なメカニズムについての洞察が得られました。
重要なことに、細胞を遺伝子組み換えしてタンパク質インテグリンサブユニットベータ 4 (ITGB4) のレベルを下げると、これらの効果が逆転しました。 さらなる分析により、ITGB4がMAPK-ERK-TGF-β/BMPにおいて役割を果たしていることが明らかになった シグナル伝達経路これは EndMT 中にアクティブ化されます。
研究者らは、この経路のタンパク質成分であるSmad4を標的とすることにより、Smad4をノックダウンするとEndMTプロセスを阻害できることを実証した。 これらの観察は、ITGB4 とそれが影響を与えるシグナル伝達経路が治療介入の有望な標的である可能性があることを示しています。
ITGB4に関連する新たな発見に加えて、この研究では、コレステロールを下げるために一般的に処方される薬であるアトルバスタチンの治療可能性がさらに明らかになりました。 実験室実験では、アトルバスタチンがSmad1/5のリン酸化を阻害し、Smad4のユビキチン化を誘導することにより、ITGB4をトランスフェクトしたHBMECにおけるEndMTを抑制することが示され、アトルバスタチンがMMDの治療における新たな用途を提供する可能性があることが示された。
研究者らは実験室での発見を裏付けるために、次のような調査も行いました。 組織サンプル MMD患者の浅側頭動脈から得られた結果から、罹患者においてITGB4タンパク質レベルが実際に上方制御されていることが確認された。
「ヒト組織でのこの検証は、インビトロでの所見と臨床関連性の間のギャップを埋めるため、非常に重要です」とDong Zhang氏は付け加えた。
研究の結論として、研究者らはグルタミンが次のような影響を与えると指摘しています。 独立した危険因子 MMD における出血または梗塞に対しては、ITGB4 を標的とした介入またはアトルバスタチンの適用により、出血や梗塞を軽減できる新しい治療アプローチが提供される可能性があることを示唆しています。 脳卒中のリスク MMD患者の場合。
「私たちの発見は、MMDの治療への取り組み方を変える大きな機会を提供します」と研究の筆頭著者であるQiheng He氏は述べた。
「アトルバスタチンを使用して MMD に関与する特定の経路を標的にする可能性を超えて、最も重要なことの 1 つは、MMD 患者の内皮における EndMT 現象を初めて明確に報告したことです。これは、MMD とさらに関連しています。 臨床症状これは、MMD の複雑なメカニズムに関するその後の研究や、患者のケアと治療に革命を起こすための新しいアイデアを提供します。」
詳しくは：
Qiheng He et al、高グルタミンはモヤモヤ病における内皮間葉移行の誘発により脳卒中リスクを増加させる、MedComm (2024)。 DOI: 10.1002/mco2.525
提供：四川省国際医療交流促進協会
1713474154
#グルタミンの上昇が内皮間葉移行を介してもやもや病の脳卒中リスクを引き起こす研究結果
2024-04-18 20:49:04