エストロゲン関連の受容体は、代謝障害および筋肉障害の治療の鍵となる可能性があります

体を横切って、ミトコンドリアと呼ばれる小さな豆の形をした構造は、私たちが食べる食物を使用可能なエネルギーに変えます。この細胞レベルの代謝は、筋肉細胞で特に重要であり、私たちの動きに多くの燃料を必要とします。しかし、5,000人に1人が機能不全のミトコンドリアで生まれ、他の多くは、老化または癌、多発性硬化症（MS）、心臓病、認知症などの老化または疾患に関連して、後年の代謝機能障害を発症します。

ミトコンドリア機能障害は治療が困難ですが、Salk Instituteの最近の発見は、エストロゲン関連の受容体と呼ばれるタンパク質のグループが新しい効果的な治療標的である可能性があることを示しています。科学者たちは、特に運動中に、エストロゲン関連の受容体が筋肉細胞の代謝に重要な役割を果たすことを発見しました。私たちの筋肉がより多くのエネルギーを必要とする場合、エストロゲン関連の受容体はミトコンドリアの数を増やし、筋肉細胞内のエネルギー出力を高めることができます。

で公開された調査結果 国立科学アカデミーの議事録 2025年5月12日に、エストロゲン関連の受容体を高めるための薬物を開発することは、筋ジストロフィーなどの代謝障害のある人々のエネルギー供給を回復する強力な方法である可能性があることを示しています。

「エストロゲン関連の受容体は古典的なエストロゲン受容体によく似ていますが、その機能はあまり理解されていません」と、Salkの分子および発達生物学のDimes椅子教授であり、March of Dimesの議長であるRonald Evansは言います。 「私たちの研究室は、1988年にエストロゲン関連の受容体を発見し、エネルギー代謝における彼らの役割を最初に認識したものの1つでした。 不可欠 私たちの筋肉におけるミトコンドリアの成長と活動のドライバー。これにより、代謝機能障害を伴う多くの異なる疾患で筋肉の衰弱と疲労を治療するための非常に有望な標的になります。」

1980年代、エヴァンスは「核ホルモン受容体」と名付けられたタンパク質のファミリーの画期的な発見を主導しました。これらのホルモン活性化受容体は、私たちのDNAに付着し、どの遺伝子が「オン」または「オフ」になっているかを制御します。

エストロゲン関連の受容体は、このファミリーの1つの枝です。それらはしばしば、心臓や脳など、機能するために多くの燃料を必要とする体の一部で見られます。これにより、エヴァンスのチームは、別の高エネルギー器官である骨格筋の代謝を調節する潜在的な役割を探求するように促しました。

筋肉は、特に運動するときに多くのエネルギーを必要とします。実際、運動は筋肉の主なシグナルの1つであり、ミトコンドリアの生合成を引き起こし、細胞がより多くの燃料を生成するためにそのミトコンドリアの数を増加させます。しかし、運動は筋肉と代謝障害のある人にとっては困難であるため、科学者はこのプロセスを刺激する別の方法を探しています。

「ミトコンドリアは私たちの細胞のエネルギー工場であるため、運動すればするほど、筋肉が必要とするミトコンドリアが増えます」と、エヴァンスの研究室のスタッフ科学者であるワイウェイファンは言います。 「これは私たちに考えさせられました。運動がミトコンドリアの生合成をどのように誘導するかを理解できれば、運動するには弱すぎる人々のこのプロセスを引き起こすために、それらの同じメカニズムを薬理学的に標的にすることができるかもしれません。」

エストロゲン関連の受容体が筋肉細胞の代謝に役割を果たしたかどうかを判断するために、ファンと彼の同僚は、マウスの筋肉組織の3つの異なる形態の受容体（アルファ、ベータ、およびガンマ）を削除し、結果として生じる効果を調べました。

彼らは、最も豊富なタイプの受容体はアルファ受容体であるが、この1つの受容体の喪失が筋肉組織に軽度の影響を与えることを発見しました。さらに、研究者は、エストロゲン関連の総受容体の4％のみを占める一方で、ガンマ受容体は通常の条件下でのアルファ受容体の損失を補償できることを発見しました。アルファタイプとガンマタイプの両方が削除された場合、これにより、筋肉のミトコンドリアの活動、形状、およびサイズの深刻な障害が生じました。

それでは、なぜアルファ型エストロゲン関連受容体（ERRα）がそのような過剰なのでしょうか？答えは、筋肉が運動に応じて適応し、成長するのを助けることであるという仮説を立てて、チームはマウスを機械式車輪で運動させました。この演習はミトコンドリアの生合成を引き起こし、研究者がERRαがプロセスに関与しているかどうかを評価できるようにしました。この実験により、ERRαのみを失うことで、運動誘発性ミトコンドリアの生合成を完全にブロックできることが明らかになりました。

以前の研究では、運動誘発性ミトコンドリアの成長は、体全体のミトコンドリアのマスターレギュレーターとして知られるPGC1αと呼ばれる別のタンパク質によって駆動されることが示されました。問題は、ERRSなどの核ホルモン受容体とは異なり、PGC1αは遺伝子に直接結合できないため、仕事を成し遂げるためにパートナータンパク質に依存しています。この間接的な作用により、PGC1αは治療薬の発達のためのより困難な標的になります。

エヴァンスのラボが運動後に筋肉細胞を見たとき、彼らはPGC1αがミトコンドリアの生合成を促進するためにERRαと提携していることを発見しました。しかし、PGC1αとは異なり、ERRαはミトコンドリアのエネルギー遺伝子に直接結合し、「オン」にして、筋肉のミトコンドリア性能を改善するための有望な標的とすることができます。

「私たちの発見は、エストロゲン関連の受容体を活性化することで、人々の筋肉を燃料とするだけでなく、全身にわたって他の有益な効果をもたらす可能性があることを示唆しています」とファンは言います。 「ミトコンドリア機能とエネルギー代謝を改善することは、脳や心臓を含む多くの異なる臓器系を強化するのに役立ちます。」

筋肉細胞でエストロゲン関連の受容体がどのように機能するかを理解することは、ミトコンドリア機能障害の影響を受ける体のすべての部分を治療する新しい機会を生み出します。将来の研究では、アルファおよびガンマ型受容体の両方の機能と調節を調査し続け、他の潜在的な治療標的につながる可能性があります。

他の著者には、Hui Wang、Lillian Crossley、Mingxiao He、Hunter Robbins、Chandra Koopari、Yang Dai、Morgan Truitt、Ruth Yu、Annette Atkins、Michael Downesが含まれます。 SalkのTae Gyuとオクラホマ大学。オーストラリアのシドニー大学のクリストファー・リドル。

この作業は、国立衛生研究所（P01HL147835、DK057978、DK120515、1R21OD030076、CCSG P30CA23100、CCSG P30 CA014195、CCSG P30 CACSG P30 CACSG P30 AG068635）によってサポートされていました。 （N00014-16-1-3159）、Larry L. Hillblom Foundation、Inc。（2021-D-001-Net）、Wu Tsai Human Performance Alliance、Henry L. Guenther Foundation、およびWaitt Foundation。