アルツハイマー病治療薬開発で「初」の可能性が期待される

科学者らは初めて、神経変性の主要な要因である脳内のタウタンパク質の凝集を促進する主要な「ホットスポット」の両方に作用する薬剤を開発した。

この薬剤はRI-AG03と呼ばれるペプチド阻害剤で、実験室とショウジョウバエの研究の両方でタウタンパク質の蓄積を防ぐのに効果的でした。

この研究は、 アルツハイマー病と認知症: アルツハイマー病協会ジャーナル、 この研究はランカスター大学が主導し、サウサンプトン大学、ノッティンガム・トレント大学、東京都医科学研究所、テキサス大学サウスウェスタン医療センターと協力して行われた。

ランカスター大学のチームには、ランカスター大学生物医生命科学部出身の故デイビッド・オールソップ教授と故ナイジェル・フルウッド博士が含まれていた。

この論文では、RI-AG03 が故オールソップ教授の研究室でアギディス博士によって最初に開発され、計算生物学を使用してラボシャーレでテストされた方法が説明されています。

筆頭著者で、元ランカスター大学博士研究員でサウサンプトン大学客員研究員のアンソニー・アギディス博士は、「私たちの研究は、アルツハイマー病のような病気の進行を防ぐ治療法の開発に向けた重要な一歩を表している」と述べた。

「タウタンパク質の両方の重要な領域をターゲットにすることで、この独自のアプローチは認知症が社会に与える影響の増大に対処するのに役立ち、これらの壊滅的な疾患を治療するために切望されていた新しい選択肢を提供する可能性があります。」

大きな進歩

タウタンパク質は、ニューロン（脳細胞）の構造と機能の維持に重要な役割を果たします。しかし、アルツハイマー病では、これらのタンパク質が機能不全に陥り、凝集して長くねじれた原線維を形成します。

原線維が蓄積すると、いわゆる神経原線維変化、つまりねじれたタウタンパク質の塊が形成され、ニューロンが詰まり、ニューロンが生き残るために必要な栄養素や信号を得ることができなくなります。

より多くのニューロンが死滅するにつれて、記憶、思考、行動がますます損なわれ、アルツハイマー病に見られる認知機能の低下につながります。

タウタンパク質には、この凝集が起こりやすい特定の「ホットスポット」が 2 つあります。現在の治療法はこれらのホットスポットのいずれかをターゲットにしていますが、RI-AG03 は両方を独自にターゲットにしてブロックします。

サウサンプトン大学の神経科学教授であるアムリトパル・マダー氏は、「タウタンパク質には、凝集を可能にするジッパーのように機能する2つの領域がある。我々は初めて、これらの両方を阻害する効果のある薬剤を開発した」と述べた。この二重標的メカニズムは、タウの凝集を刺激する両方のドメインに対処するため重要であり、アルツハイマー病のような神経変性疾患に対するより効果的な治療への道を開く可能性があります。」

的を絞ったアプローチ

また、ペプチドベースのアプローチは現在の治療法よりも標的が絞られているため、副作用が少なく、より安全になる可能性があります。

アギディス博士は、「タウタンパク質の毒性がその凝集能力と密接に関係していることはわかっているので、凝集を阻害することで望ましい効果が期待できる。しかし、現在の凝集阻害剤は機能を妨害する可能性があるため、多くの副作用を抱えている」と述べた。 RI-AG03 は他の多くのタンパク質の中でも特にタウタンパク質に対して設計されており、他のタンパク質と望ましくない相互作用を起こす可能性が低くなります。」

RI-AG03のテスト

生体内の細胞におけるその有効性をテストするために、サウサンプトン大学の研究者らは次に、病原性タウを持ったショウジョウバエにこの薬を投与した。これらのアルツハイマー病のショウジョウバエモデルは、ノッティンガム トレント大学の上級講師である Shreyasi Chatterjee 博士によって作成されました。

研究者らは、この薬が神経変性を抑制し、ハエの寿命を約2週間延長したことを発見した。これは昆虫の寿命を考慮すると大幅な延長である。

何が起こっているのかを理解するために、サウサンプトンの科学者たちはショウジョウバエの脳を深く調べた。

マダー教授は、「ハエにペプチド阻害剤を与えなかった場合、ハエには病原性原線維が大量に存在し、それらが集まって絡み合った状態になっていた。しかし、ハエに薬剤を与えると、病原性原線維が大幅に減少した」と述べた。量。”

「投与量が多ければ多いほど、ショウジョウバエの寿命には大きな改善が見られました。」

これがショウジョウバエに特有のものではないことを確認するために、テキサス大学サウスウェスタン医療センターの研究者らは、病原性タウ線維形成を検出するように設計された生きたヒト細胞株の一種であるバイオセンサーセルでこの薬剤をテストした。

ここでも、薬剤が細胞にうまく浸透し、タウタンパク質の凝集を減少させることがわかった。

研究チームは、彼らの研究が神経変性疾患の分野における創薬の取り組みに大きな影響を与えると信じており、現在、臨床試験に進む前に齧歯動物でRI-AG03を試験する計画を立てている。

この研究は英国アルツハイマー病協会から資金提供を受けました。

同協会の研究・イノベーション部門アソシエートディレクターのリチャード・オークリー博士は、「認知症は英国最大の死因であり、我が国の医療制度に多大なコストと圧力をかけているため、我々はこのような世界をリードする研究に資金提供することに尽力している」と述べた。 。

「この研究は、アルツハイマー病患者の脳内で損傷を与えるタンパク質であるタウを標的にし、タウが凝集するのを防ぐ、独自の新しい治療法に向けて有望な一歩を踏み出している。この薬は、これまで以上に標的を絞れる可能性がある」他のものは現在研究中であり、有害な副作用が少なくなることが期待されます。

「この研究は初期段階にあるので、それがうまくいくか、人体にとって安全かどうかはまだわかりませんが、これは興味深い開発であり、それがどこにつながるのかを楽しみにしていることに注意することが重要です。

「研究は認知症に打ち勝つでしょうが、より多くの資金、より多くのパートナーシップ、より多くの人々が認知症研究に参加することによって、それをより早く現実にする必要があります。」

アルツハイマー病協会の研究について調べるか、参加するには、以下をご覧ください。 alzheimers.org.uk/リサーチ。