アルツハイマー病は脳をだまして自らの記憶を消去させる可能性がある

まだ確実性が低いのは、この破壊がどのように始まるのかということです。有力な説明の 1 つは、脳内に蓄積してニューロンに害を及ぼす可能性があるタンパク質の断片であるアミロイド ベータに焦点を当てています。しかし科学者らは、アルツハイマー病を、タウタンパク質、リソソーム、慢性炎症、ミクログリアと呼ばれる免疫細胞、その他の生物学的プロセスなど、他の多くの要因とも関連付けている。

2 つの主要な理論の間にある可能性のある関連性

研究者たちは現在、アルツハイマー病がどのように発症するかについての最も顕著な 2 つのアイデアを結び付ける方法を発見した可能性があると考えています。で発表された研究では、 米国科学アカデミーの議事録、科学者たちは、アミロイドベータと炎症が同じ分子経路を通じて作用する可能性があるという新たな証拠を報告しています。どちらも、脳細胞の通信を可能にする接点であるシナプスをいつ排除するかをニューロンに信号を送る特定の受容体に集中しているようです。

この研究は、ウー・ツァイ神経科学研究所に所属するサップ・ファミリー特任教授のカーラ・シャッツ氏と、筆頭著者でシャッツ氏の研究室の研究員であるバーバラ・ブロット氏が主導した。この研究は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の背後にある基礎生物学の再検討に焦点を当てたプログラムである脳回復力のためのナイト・イニシアチブの触媒賞から部分的な支援を受けました。

シナプス剪定受容体の役割

この研究の主要な要素の 1 つは、LilrB2 として知られる受容体に関する以前の研究に基づいています。シャッツはこの分子を長年研究してきました。 2006年、彼女と同僚らは、マウス版のLilrB2が、成人期の脳の発達と学習における正常なプロセスであるシナプス刈り込みにおいて重要な役割を果たしている事を発見した。

その後の発見により、この同じ受容体がアルツハイマー病に関連付けられました。 2013年、シャッツのチームはアミロイドベータがLilrB2に結合できることを示した。これが起こると、ニューロンがシナプスを除去するように刺激されます。重要なことに、実験では、アルツハイマー病モデルにおいて、受容体を除去するとマウスが記憶喪失から遺伝的に保護されることも示された。

炎症と補体カスケード

2 番目の主要な研究では、補体カスケードとして知られる免疫プロセスを調査しました。健康な状態では、このシステムは体がウイルス、細菌、損傷した細胞を除去するのに役立つ分子を放出します。

しかし、炎症はアルツハイマー病の危険因子であることがよく知られています。最近の研究では、補体カスケードが過剰なシナプス刈り込みや神経疾患とますます結びついています。これらの発見により、Shatz 氏は、炎症に関与する分子がアミロイド ベータと同じように LilrB2 と相互作用するのではないかと疑問を抱きました。

新しい仮説の検証

この可能性を探るため、研究チームは補体カスケード分子をスクリーニングして、LilrB2受容体に結合できるものがあるかどうかを調べた。要件を満たす分子は 1 つだけです。タンパク質フラグメント C4d は、シナプス喪失に直接寄与する可能性を高めるのに十分な強度で結合しました。

研究者らはその後、このアイデアを生きた動物でテストしました。彼らは、健康なマウスの脳にC4dを注射して、その効果を観察しました。 「なんと、これはニューロンからシナプスを剥ぎ取ったのだ」とシャッツ教授は語った。研究者らがこれまでまったく機能がないと考えていた分子にとっては、まったくの驚きだった。

記憶喪失の共通経路

総合すると、この発見は、アミロイドベータと炎症の両方が同じ生物学的メカニズムを通じてシナプス喪失を引き起こす可能性があることを示唆しています。このことは、科学者がアルツハイマー病がどのようにして記憶を薄れさせるのかを再考する必要がある可能性を高めている。

「炎症からシナプス喪失に至る一連の分子と経路が存在し、それらが当然の注目を集めていない可能性があります」と、人文科学部の生物学教授および医学部の神経生物学教授でもあるシャッツ教授は言う。

アクティブな参加者としてのニューロン

この結果は、アルツハイマー病研究で広く受け入れられている仮説にも疑問を投げかけるものである。多くの科学者は、脳の免疫細胞であるグリア細胞が主にこの疾患におけるシナプスの除去に関与していると信じてきました。この研究は、ニューロン自体がより直接的な役割を果たすことを示唆しています。

「ニューロンは無実の傍観者ではありません」とシャッツ氏は言う。 「彼らは積極的に参加しています。」

アルツハイマー病の治療への影響

この洞察は将来の治療に重要な影響を与える可能性があります。現在、FDA が承認した唯一のアルツハイマー病治療法は、脳内のアミロイド斑を破壊することを目的としています。シャッツ氏によれば、これらの薬は効果が限られており、重大なリスクをもたらしているという。

「アミロイド斑の破壊はそれほどうまく機能しておらず、頭痛や脳出血などの副作用がたくさんある」とシャッツ氏は語った。 「たとえうまくいったとしても、問題の一部しか解決できないでしょう。」

より効果的なアプローチには、シナプス除去を直接制御する LilrB2 のような受容体を標的とすることが含まれる可能性があります。シャッツ氏は、シナプスを保護することで、記憶そのものを保存できる可能性があると述べた。

研究著者と資金提供

この研究は、スタンフォード大学生物学部、スタンフォード医学部神経生物学部、および Bio-X の Barbara Brott、Aram Raissi、Monique Mendes、Caroline Baccus、Jolie Huang、Carla Shatz によって執筆されました。スタンフォード大学分子細胞生理学教室のクリスティーナ・ミチェバ氏。とカリフォルニア工科大学のJost Vielmetter氏。

資金援助は、国立衛生研究所 (1R01AG065206 および 1R01EY02858)、サップ・ファミリー財団、シャンパリモー財団、ハロルド・アンド・レイラ・Y・マザーズ慈善財団、ルース・K・ブロード生物医学研究財団、およびスタンフォード大学ウー・ツァイ神経科学研究所の脳回復力のためのフィルおよびペニー・ナイト・イニシアチブから提供されました。ヒトアルツハイマー病組織サンプルは、NIH (P01AG019724 および P50AG023501)、前頭側頭型認知症研究コンソーシアム、タウ コンソーシアムから資金提供を受けているカリフォルニア大学サンフランシスコ校の神経変性疾患脳バンクから提供されました。