バスク大学神経精神薬理学グループ（UPV/EHU）の研究者と精神保健研究所（CIBERSAM）の研究者と共同で行われた、病院デルマール医学研究所主導の国際研究で、 ネイチャーコミュニケーションズ統合失調症と診断された患者のための新しい個別化治療の開発を促進する可能性があります。これらの患者は、妄想、幻覚、認知障害、記憶または言語障害、うつ症状など、さまざまな症状に苦しんでいます。現在の治療は主に特定の治療標的であるタイプ 2A セロトニン受容体をターゲットとしており、患者が経験する症状に選択的に作用することはできず、副作用、代謝または運動の問題などを引き起こし、治療の中止につながります。
この文脈において、この研究では、統合失調症における細胞反応の調節に重要な役割を果たす特定のタンパク質、Gタンパク質の役割を特定しました。具体的には、これらのタンパク質の2種類がこの疾患の主な症状の調節を可能にすることが示されました。この研究の主要著者の1人で、デルマール病院医学研究所のGタンパク質結合受容体に基づく創薬グループのコーディネーターであるJana Selent博士は、次のように指摘しています。 「これらのタンパク質は同じ受容体に結合しているが、同じように作用するわけではなく、細胞内で多様な反応を引き起こす」 どれの 「これは、各患者の症状に合わせた個別の方法で統合失調症を治療するための薬の開発を可能にする将来の研究にとって非常に貴重な情報を提供します。」
複雑性の高い研究
これらの結論に達するために、研究者らは複雑な研究を行った。出発点は、ヒト用の承認薬ではないものの、入手可能なさまざまな分子を選択し、分子レベルおよび原子レベルのシミュレーションを通じて、それらの2A型セロトニン受容体との相互作用能力を分析することだった。これにより、4つの化合物を選択することが可能となり、最初に細胞で研究され、受容体に結合すると、さまざまなタイプのGタンパク質で反応が引き起こされることが実証された。
これらの結果は、バスク大学（UPV/EHU）の神経精神薬理学グループのコレクションから採取したヒト脳組織サンプルの分析に適用されました。これらの研究では、 「化合物はGタンパク質に関して非常に異なる活性を示しました。あるものはGタンパク質を活性化しましたが、他のものはGタンパク質を不活性化しました。」 この研究の主著者であり、統合薬理学およびシステム神経科学グループの研究者でもあるパトリシア・ロブレド博士は説明する。この点に関して「セロトニン 2A 受容体と特定の G タンパク質の結合を阻害する可能性は、精神病状態に対する潜在的なツールとして、逆作動薬として知られる新しいタイプの薬剤を設計するための興味深い領域として提案されている。」 論文の最初の共同署名者であり、UPV/EHUの研究者であるレベッカ・ディエス・アラルシア氏はこう指摘した。
さらに、統合失調症の症状をシミュレートするように設計されたマウスモデルでは、これらの化合物は、活性化する G タンパク質に応じて特定の行動効果を示しました。このように、マウスでの薬理学的および遺伝学的手法を使用して、これらの G タンパク質の 1 つが精神病に関連する症状に関与し、別のタイプの G タンパク質が認知障害に関与していることがわかりました。
ロブレド博士は次のように指摘している。 「統合失調症患者の特定のプロファイルに作用し、効果を発揮する薬の開発に向けた有望な治療ターゲットが特定されたのは今回が初めてです。」 この研究で使用された化合物はまだ人間用として承認された薬ではないが、ジャナ・セレント博士は、 「このマルチスケールの研究は、副作用に関連する経路を回避しながら統合失調症を治療するためのより具体的な経路に対処する将来の薬剤の化学設計の計画を明らかにしており、これはより個別化された治療に非常に関連しています。」
この研究には参加していない同病院メンタルヘルス研究所の精神科医ダニエル・ベルゲ博士は次のように指摘する。 「この研究は、統合失調症の治療に、より選択的な薬剤を設計するのに役立つでしょう。この薬剤は、疾患の症状に対して、より優れた耐性とより高い精度を提供することができます。これらすべてが、再発を防ぎ、より良い生活の質を達成するための鍵となる、より良い治療遵守を促進するでしょう。」
この研究は、ERAnet NEURON の資金提供を受け、欧州の資金およびスペイン、ドイツ、カナダの競争的公的資金によって実施されました。
ソース：
ジャーナル参照:
コサッツ、E.、 等 （2024）。セロトニン5-HT2A受容体のGタンパク質特異的メカニズムは、精神病関連の影響と記憶障害を制御します。 ネイチャーコミュニケーションズ。 doi.org/10.1038/s41467-024-48196-2。
1717126210
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2024-05-31 02:54:00