がん悪液質消耗症候群、または消耗症候群は、がん患者に極度の疲労、食欲不振、貧血とともに、筋肉量、脂肪、体重の劇的な不本意な減少を引き起こす壊滅的な状態です。1 この重度のストレスにより、治療に対する身体の反応能力が低下し、症状が悪化します。予後が悪化して死が大幅に加速します。
「多くの場合、まったく同じ病期、病態を患う患者が 2 人いて、そのうちの 1 つのがんが体内の消耗を促進する方法を見つけ出した場合、 [that person] 他の人の半分しか生きられないよ」と言いました。 プニース・アイアンガー、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターの放射線腫瘍医。
悪液質はがん患者の約 50 ～ 80 パーセントに影響を及ぼし、患者の 30 パーセントの主な死因となっています。しかし、この状態に対する強力な治療法はまだありません。 「私たちはそれについて十分に知りません [cancer cachexia] 生物学。それは非常に複雑な問題だ」とアイアンガー氏は語った。
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で発表された最近の研究では、 ネイチャーコミュニケーションズ、 コールドスプリングハーバー研究所（CSHL）の研究者チーム この結果は、この症状を引き起こす神経機構に光を当てました。2 この発見により、この症状に苦しむ患者の生活の質を改善する治療法の開発に役立つ可能性のある新しい標的が明らかになりました。
がん細胞は、分泌する分子を通じて周囲の組織や離れた臓器を調節します。このような多機能メッセンジャーの 1 つであるインターロイキン 6 (IL-6) は、がん悪液質の主要な推進要因です。この症状を患う患者の多くは、サイトカインの血中濃度の上昇を示しました。げっ歯類を対象とした研究では、過剰なIL-6が食欲や発熱などの脳で制御される生理的反応に影響を与える可能性があることが示唆されています。しかし、IL-6が脳内の受容体を活性化して悪液質症状を引き起こすかどうかは不明でした。
この研究は、がん生物学者間の即席の共同作業から始まりました。 トビアス・ヤノウィッツ そして神経科学者 ボー・リー、両方ともCSHLで。リーは、ヤノウィッツが悪液質における脳の役割を調査するために協力することを示唆した何度も会話を交わしたにもかかわらず、自分がどのように貢献できるか確信が持てなかったと回想した。彼は、げっ歯類のモデルが、症状の症候群を伴うこのような複雑な生理学的問題の解読にどのように役立つかについて懐疑的でした。しかし、悪液質を患うマウスの血中IL-6レベルの上昇に続いて、食欲不振や劇的な体重減少といった古典的な悪液質の症状が現れることを観察した後、リー氏はその可能性を確信するようになった。
研究チームが健康なマウス（上の列）と悪液質のマウス（下の列）の血流（ピンク）にIL-6を注射したところ、脳の1つの領域であるAPでのみIL-6が検出されました。
がんだけが AP ニューロンの活動を増加させることができるかどうかを判断するために、研究チームは結腸がんマウス モデルに注目しました。腫瘍形成後、AP 内の IL-6 レベルが増加しました。数日後、研究チームはAP内の活動するニューロンの数が増加し、続いて接続された脳領域の活動が高まっていることを観察した。これらの変化が起こって初めて悪液質が発現しました。
この状態が一旦始まると、すぐに大混乱を引き起こす可能性があります。リー氏と彼のチームは、一部のマウスが1日で体重の10パーセントを失ったことに注目した。これらの症状を軽減するために、研究者らはマウスの頭に小型ポンプを取り付け、IL-6に対する抗体を脳脊髄液に送達した。この治療は、病気の後期段階で投与された場合と腫瘍が発生する前の両方で、悪液質の症状を軽減することに成功しました。点滴を受けたマウスは、未治療のマウスよりも多くの餌を食べ、より多くの水を飲み、体重減少が少なく、長生きした。この抗体はまた、AP とその接続領域におけるニューロンの活動亢進を抑制しました。
「私が最も驚いたのは、非常に厳しい状態にある、それほど多くのニューロンが存在しない小さな脳領域を操作することで、実際に動物をより長く生存させることができるということです」とリー氏は語った。 AP ニューロンが悪液質を引き起こすことを因果関係から実証するために、チームは CRISPR/dCas9 システムを使用して悪液質のレベルを抑えました。 イル6ラ、IL-6受容体遺伝子をこれらの細胞に導入し、2週間後にマウスに腫瘍細胞を接種しました。これらのマウスは、AP でのニューロン活動が少ないだけでなく、遺伝子レベルが正常なマウスと比べて悪液質症状も少なかった。これらの結果は、がんにおける高レベルの IL-6 が AP ネットワークをハイパードライブ状態に送り込み、消耗症候群の発症につながる一連の症状を活性化する可能性があることを裏付けました。研究チームは、膵管がんとルイス肺がんのマウスモデルでも同じ結果を観察した。
次に、Li 氏は、人間の患者が同様の悪液質誘発性の AP 活動の変化を示すかどうかを判断したいと考えています。彼はまた、この状態を治療するためのより優れた、より具体的な治療法を開発するためにデータをマイニングすることにも興味を持っています。
「人々は悪液質を治すのはほぼ絶望的かもしれないと感じています。しかし、悪液質の症状を最小限に抑えることができれば、患者はがんの標準治療を受ける機会が得られ、生存の可能性が高まります」とリー氏は述べた。
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#がん関連の消耗性疾患を引き起こす神経回路