hiPSC由来LOはSARS-CoV-2の複数の株に感染しやすく、ヒトの一次肺上皮で検証されている。出典：米国科学アカデミー紀要（2024年）。DOI：10.1073/pnas.2408109121
サンフォード・バーナム・プレビス、カリフォルニア大学サンディエゴ校の科学者らと国際協力者たちは、これまで考えられていたよりも多くの種類の肺細胞がSARS-CoV-2に感染する可能性があり、その中には既知のウイルス受容体を持たない細胞も含まれると報告した。研究チームはまた、SARS-CoV-2にさらされると、肺は免疫系の助けを借りずに炎症性抗ウイルス反応を自主的に起こすことができると初めて報告した。
この研究は、科学者の故郷であるサンディエゴで夏季の感染急増期にCOVID-19の症例が増加していることから、特にタイムリーなものだ。疾病対策センターによると、この地域以外では、国内の州の半数以上が「非常に高い」または「高い」感染レベルを報告している。
「ニュースの見出しは消え去ったが、SARS-CoV-2とCOVID-19は決して消え去っていない」と、サンフォード・バーナム・プレビス大学の幹細胞・再生医療センター所長で人類遺伝学プログラムの教授である医学博士のエヴァン・スナイダー氏は言う。「そして、それを研究している科学者たちも同様だ。」
「多くの人が軽度または中程度の症状を経験しますが、それでもCOVID-19は死者を出します」と、サンディエゴのラディ小児病院の新生児科医であり、カリフォルニア大学サンディエゴ校医学部小児科准教授でもあるサンドラ・ライベル医学博士（理学修士）は付け加えた。「このウイルスは今後も存在し続けるので、治療と予防を改善するために、私たちはこのウイルスについてできる限りのことを学ぶ必要があります。」
ライベル、スナイダーとその協力者は、SARS-CoV-2とCOVID-19に関する新たな発見を論文で報告した。 出版された 米国科学アカデミー紀要に発表された。科学者たちは、患者から採取した細胞を幹細胞に似た細胞に変える技術を使った。これらの胚のような細胞は、人工多能性幹細胞として知られている。 幹細胞 （iPSC）は、他の種類のヒト細胞に変換することができます。研究チームは、それらをさまざまな肺細胞タイプのグループに発達させ、 人間の肺 より小規模に。
「呼吸器感染症を研究するためのほとんどのモデルでは、特定の細胞反応を分離することができません。なぜなら、 免疫細胞 侵入者に対処するために急いで駆けつけた」とスナイダー氏は指摘する。
「肺オルガノイド、つまり『ミニ肺』を使うもうひとつの利点は、細胞の性別を選択できることです。つまり、男性優位または女性優位の肺組織だけを研究しているわけではないのです」とライベル氏は付け加える。「これは重要です。なぜなら、女性と男性では肺の病気に対する反応が異なることが分かっているからです。」
さらに、研究チームはさまざまな人種や民族の患者からiPSCを作成し、感染のしやすさ、症状の重篤度、さまざまな薬剤に対する反応性という点で、この病気と他の病気の間に見られる差異を理解しようと試みることもできる。
科学者たちは、SARS-CoV-2 がミニ肺内のこれまで説明のなかった多くの細胞型に急性感染できることを観察しました。これは、SARS-CoV-2 のさまざまな株をテストしたときに当てはまりましたが、特定の株が特定の細胞型に感染するのに効果的であることは明らかでした。
「SARS-CoV-2は特定の受容体を持つ細胞、特に悪名高いSARS-CoV-2スパイクタンパク質と相互作用することが知られているACE2受容体を持つ細胞にのみ感染すると言われていました」とスナイダー氏は言う。「直接の侵入口がない場合、ウイルスは代わりに細胞膜を突き破るだけだということを私たちは実証しました。」
“とともに デルタ変異体 より多くの生産 重篤な症状「オミクロン変異株は致死性は低いが感染力が強いため、デルタは肺の奥深くにある肺胞細胞を好み、オミクロンは上気道に付着しやすいという仮説を立てました」とライベル氏は付け加える。「すべての株が多くの肺細胞型に感染する能力がありましたが、予想通り、これらの株が明確に好まれることが分かりました。」
実際、時間の経過とともに株が変化するにつれ、科学者たちはパンデミックの特性の変化に応じて患者に何が報告されているかを見ることができた。デルタなどの初期の株は、下肺細胞に影響を及ぼしたため、より致命的な肺炎を引き起こした。オミクロンなどの後期の株は、より多くの上肺細胞に影響を及ぼし、臨床医が目にする肺炎は減り、気道の問題や喉の痛みが増えた。そのため、ミニ肺システムはチームが患者の転帰を予測するのに役立つ可能性がある。
科学者たちは、これまで安全だと考えられていた細胞にウイルスが感染する仕組みを実証しただけでなく、ウイルスの予期せぬ側面攻撃を阻止する方法も発見した。研究チームは、がん、筋萎縮性側索硬化症、認知症、さまざまなウイルス感染症の治療薬として現在研究されているアピリモドが、従来の侵入口がない細胞へのSARS-CoV-2の裏口侵入を効果的に阻止することを実証した。
「私たちのデータは、アピリモドが感染を遅らせ、他の薬や自然免疫反応の有効性を高めるために早期に投与される補助療法になり得ることを示唆している」とスナイダー氏は言う。
もうひとつの驚くべき結果では、ライベル、スナイダー、および研究チームは、ミニ肺がSARS-CoV-2を感知すると反応する独自の「最初の反応」システムを備えていることを発見しました。ミニ肺は免疫システムとの接続を欠いているにもかかわらず、この研究は、肺細胞がウイルスの脅威に反応して、免疫システムが存在する場合に観察されるのと同じ生物学的および細胞シグナル伝達の変化の多くを開始できることを示しました。
「肺細胞は感染に対して即座に自律的に反応する能力があり、その後免疫系からの援軍を求めることもできることを私たちは発見した」とスナイダー氏は付け加えた。
「COVID-19の重症化に寄与するのは、免疫細胞だけが過剰に活性化して炎症性サイトカインを過剰に分泌しているわけではないことを私たちは示しました」とライベル氏は言う。「肺細胞も同様に同じことを行っています。」
科学者たちは、このミニ肺に備わった抗ウイルス反応システムが、意外な原因によって調整されていることを発見した。それは、脂肪と混ざって肺の気嚢内で石鹸のような物質を形成し、呼吸時に肺が開いた状態を保つのに役立つ4つのタンパク質のうちの1つである。この洗剤のような物質はサーファクタントと呼ばれ、その構成タンパク質であるサーファクタントタンパク質B（SP-B）が、ミニ肺がSARS-CoV-2を撃退する試みにおいて最も重要な役割を果たしていることが判明した。これまでの研究では、SP-Bが細胞シグナル伝達の役割を果たしているとは示唆されていなかった。
「SP-Bを発現しないように遺伝子操作したミニ肺を検査したところ、SARS-CoV-2に感染した細胞の数が3倍になった」とライベル氏は言う。「その後、サーファクタント欠乏症の未熟児の治療と同様の方法で、これらの遺伝子操作したミニ肺をSP-Bで治療したところ、ウイルスの感染力が減少することがわかりました。」
「これらの研究結果は、COVID-19感染初期にサーファクタントを臨床使用できる可能性を含む、1つだけでなく2つの新しい薬剤の潜在的な応用を示唆している」とスナイダー氏は付け加えた。「現在、効果が実証されている抗ウイルス薬はパクスロビドとレムデシビルの2つしかないため、これは重要なことだ」
研究チームは、これらの発見を研究で追跡し、サーファクタントがウイルスの侵入から細胞を保護するのになぜそれほど効果的なのかを正確に調べる予定です。また、SP-B や特定の特徴的な炎症誘発性サイトカインの迅速検査が、COVID-19 の重症化リスクが高い人を迅速に特定するのに役立つかどうかも調査しています。
ライベル氏はさらに、「これにより、COVID-19の感染が急増している時期に人々が旅行や公共のイベントへの参加について十分な情報に基づいた決定を下せるようになるだろうし、重症化リスクが高い人に対して医師が治療を調整できるようになるだろう」と付け加えた。
詳しくは：
Sandra L. Leibel 他「標準的および非標準的 SARS-CoV-2 ウイルスの侵入と内因性肺内炎症反応を抑制する治療法」、米国科学アカデミー紀要 (2024)。 翻訳: 10.1073/pnas.2408109121
によって提供された
サンフォード・バーナム・プレビー
引用: 「ミニ肺」研究がCOVID-19の複数の発見につながる（2024年7月23日）2024年7月23日にhttps://medicalxpress.com/news/2024-07-mini-lungs-multiple-covid-discoveries.htmlから取得
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#ミニ肺研究がCOVID19に関する複数の発見につながる
2024-07-23 19:37:05