Treg による免疫のバランスをとる |ネイチャーバイオテクノロジー

免疫システムは、身体自身の細胞 (「自己」) を免疫攻撃から守りながら、病原体 (「非自己」) から防御する能力を必要とします。自己免疫は、免疫細胞がこの区別を正しく行えない場合に発生します。 2025年のノーベル生理学・医学賞は、この過程で重要な調節因子である制御性T細胞（Treg）のサブセットである制御性T細胞（Treg）の発見に対して、坂口志門氏、フレッド・ラムズデル氏、メアリー・E・ブランコウ氏に授与された。 Tregは「警備員」として機能し、過剰な末梢免疫細胞の活動を抑制し、自己免疫を防ぎます。 T細胞、ナチュラルキラー細胞、およびマクロファージを使用した改変免疫細胞療法が臨床試験で登場しているため、Tregの改変も、特にTregの機能または数の障害を特徴とする自己免疫疾患の治療に有益であることが証明される可能性があると考えるのは自然なことです。ただし、これらの細胞は他の免疫細胞タイプとは根本的に異なるため、免疫療法に適応させるのは簡単ではありません。

これまでの研究により、Treg と他の T 細胞サブセット間の重要な違いが解明されています。 Treg は、胸腺の発達や抗原認識のための CD3 および T 細胞受容体 (TCR) の発現など、他の T 細胞と基本的な特徴を共有しています。ただし、エフェクター T 細胞、B 細胞、およびマクロファージは免疫応答を活性化し、抗原発現細胞を直接排除しますが、Treg は免疫応答を抑制して身体の自意識を維持します。また、それらは、その分化と機能に必要な FOXP3 の発現などの独特の分子シグネチャーも持っています。^1、2、3、および高レベルのインターロイキン（IL）-2受容体。これは、細胞外IL-2に結合した後に適応性を維持し、抑制機能を活性化します（参考文献。 ^4,5）。エフェクター T 細胞は通常、抗原発現細胞に対する細胞接触依存性の機構を通じて機能しますが、非改変 Treg は多様な抗原を認識できるポリクローナル細胞集団であり、抗原に広範な抑制活性を与えます。

その結果、自己免疫疾患または過剰な炎症を特徴とする疾患の患者における Treg 細胞集団の拡大は、免疫細胞のバランス (寛容と呼ばれます) を回復させるでしょう。これは現場で実証され、最近の臨床試験で評価されました。 IL-2 が Treg の機能と生存に不可欠であることを考慮して、Nektar Therapeutics は、アトピー性皮膚炎の患者（その一部には喘息も患っている）に使用するための IL-2 受容体アゴニストを開発しました。彼らは、両方の症状について第2相で良好な結果を得たため、現在、免疫介在性の慢性炎症を特徴とする他の2つの疾患である円形脱毛症と1型糖尿病の治療薬を評価中である。 Treg は、Treg 上で高度に発現する腫瘍壊死因子受容体 2 (TNFR2) に対するアゴニストを使用して活性化することもでき、TRexBio はアトピー性皮膚炎の炎症を軽減するための第 1 相研究でこの戦略を評価しています。 IL-2は、移植片対宿主病を制御するために生体外でTregを増殖させるためにも使用されています⁶ そして1型糖尿病⁷、代替の小分子免疫抑制剤によって引き起こされる長期にわたる免疫抑制を軽減します。

Treg には臨床的な可能性がありますが、抗原特異性の制限、生体内での不安定性の可能性、純度の変動、および持続性の制限により、その適応は制限されています。その結果、Treg ベースの治療法は、これらの問題を回避するための 3 つの主な戦略で開発されました。1 つは、特定の抗原を標的とするように TCR またはキメラ抗原受容体 (CAR) を操作することです。遺伝子編集を使用して、より強力で安定した Treg 細胞を生成します。 FOXP3 の発現を誘導することで他の T 細胞を Treg に変換します。

T細胞、ナチュラルキラー細胞、骨髄細胞におけるCARおよびTCR工学技術の成功により、研究者は特異性と有効性を高めたTregを工学的に作製できるようになりました。直接的な細胞毒性によって疾患細胞を除去する他の CAR または TCR 操作免疫細胞とは異なり、TCR-Treg または CAR-Treg は抑制経路を活性化して自己免疫応答と炎症を制御します。例えば、TCR改変Tregは、1型糖尿病に関連する抗原である膵島特異的抗原グルコース-6-ホスファターゼ触媒サブユニット関連タンパク質（IGRP）の断片を特異的に認識するように設計されている。⁸。 CAR-Treg は、腎および肝移植拒絶反応患者の免疫寛容を誘導および維持するために開発されており、また、自己免疫疾患である難治性関節リウマチおよび化膿性汗腺炎での使用のためにも開発されています。臨床試験はまだ初期段階にあります。

高い抗原特異性を備えた Treg を操作することが重要であり、顕著な課題が存在します。 Treg は in vivo での頻度が低く、ex vivo で増殖することが難しいため、CAR-Treg の操作は CAR-T 細胞の操作よりもかなり困難です。臨床使用のために豊富で長期持続する Treg を生成するには、さらなる戦略が必要です。最近の方法により、従来の CD4⁺ T細胞は、安定で機能的な誘導Treg細胞（S/F-iTreg）に変換でき、マウスの炎症性腸疾患や移植片対宿主病を抑制できます。⁹。注目すべきことに、同様の機能的特性を持つS/F-iTregは、末梢血T細胞を使用して自己免疫疾患患者から生成できる可能性がある。¹⁰。

臨床応用向けに患者固有の Treg を操作することは、製造性、コスト、および拡張性の制限によってさらに制約されます。他の免疫療法と同様に、「既製」の Treg 製品は追加の利点を提供する可能性があり、健康なドナー由来の CD4 から Treg 細胞製品を生産するための初期の取り組みもいくつかあります。⁺ T細胞¹¹、臍帯血¹² またはヒト人工多能性幹細胞¹³ 有望に見えます。 CD4+ T 細胞における FOXP3 の発現と維持を強化し、生体内での主要な免疫抑制機構をより深く理解するためのさらなる研究は、Treg 製造の進歩に役立ちます。

がんにおける Treg 活性に取り組むには、別のアプローチが必要です。ほとんどのシナリオでは、腫瘍は積極的に Treg を動員して拡大し、腫瘍免疫逃避を促進する免疫抑制性の腫瘍微小環境を作り出すため、Treg アゴニストの使用は効果がなく有害です。がんにおける Treg の数が多いと、一般に治療結果の悪化と関連します。 CD19 CAR-T 治療に抵抗性の患者で CAR-Treg の増加が検出されており、これはおそらく CAR-T 製造プロセスの不注意による副産物として発生します。^14,15。これらのCAR-Tregは、前臨床モデルにおいて従来のCAR-T細胞の増殖を抑制し、晩期再発を促進することができます。したがって、効果的ながん免疫療法には、Treg を選択的に枯渇させる戦略が必要です。

ヒト腫瘍においてTregを無力化して枯渇させるように設計された従来のIL-2受容体αサブユニット（CD25）モノクローナル抗体は、固形腫瘍に対する臨床応答をもたらすことができなかった。その主な理由は、IL-2受容体シグナル伝達もエフェクターT細胞の抗腫瘍活性にとって重要であるためである。 Treg を特異的に標的とする抗体は、腫瘍浸潤 Treg が CCR8 に対する免疫チェックポイント阻害などの免疫チェックポイント阻害に対する耐性を媒介する、選択された腫瘍タイプにおいてチェックポイント阻害剤と組み合わせて使用できます (参考文献 ^{16、17、18、19、20}）。別の例として、IL-2変異タンパク質を別のTreg細胞表面受容体であるCTLA-4に対する抗体と融合させ、腫瘍微小環境からTregを選択的に枯渇させた。現在臨床試験中です²¹。さらに、最適化された CD25 抗体は、エフェクター T 細胞の IL-2-STAT5 シグナル伝達を維持しながら腫瘍浸潤 Treg を選択的に枯渇させ、プログラム細胞死-1 (PD-1) 阻害と組み合わせることで腫瘍制御を強化します。²²。これらの免疫シグナル伝達経路が互いにどのように相互作用するか、また現在の治療法とどのように相互作用するかを明らかにするには、さらなる研究が必要です。

ノーベル賞は、免疫系がTregによってどのように調節され、抑制されているかを理解することの重要性を称賛しました。そして、最初の基礎研究が実施されてから20年以上が経過した現在、明らかな治療への応用が見られます。今後の重要な課題は、Treg が維持する微妙な免疫系の平衡を乱すことなく、治療効果を高めるために Treg を調節する方法を決定することにあります。この目標を達成するには、技術の進歩や新しい治療戦略だけでは十分ではありません。さまざまな生理学的および病理学的状況における Treg 機能の根底にあるメカニズムをさらに解明することも同様に重要です。そして、大きな影響を与える治療法を生み出すこれらの基礎的な生物学的研究の課題に投資することは、今後もさらに重要になるでしょう。