欧州臨床腫瘍学会で発表された相次試験（NCT04217473）のデータによると、TILT-123治療単独、または静脈内または腫瘍内投与による腫瘍浸潤リンパ球（TIL）治療との併用は、進行性転移性黒色腫患者にとって安全かつ実行可能である（NCT04217473）。 ESMO) 腫瘍免疫学会議。 研究データは、用量制限毒性は観察されないことを示しました。
TIL療法と組み合わせた腫瘍溶解性アデノウイルスによる治療では、TILT-123に関連するグレード3/4の有害事象（AE）が3件、TIL療法に関連する有害事象が5件発生したが、用量制限とみなされるAEはなかった。 ただし、発熱 (n = 3) および注射された腫瘍の感染 (n = 1) を含む 4 件の重篤な AE が TILT-123 に関連していました。
注目すべきことに、疾病制御率は 38% (n = 16) でした。 評価された患者のうち、62.5％が進行性疾患、25％が安定疾患（SD）、6.3％が部分奏効（PR）、6.3％が完全奏効（CR）を示した。
「治療が難しい黒色腫患者における反応を含め、この併用療法の臨床活性が観察されています」とヘルレブのコペンハーゲン大学病院腫瘍科国立がん免疫療法センターのTine J. Monberg医師は述べた。 、 デンマーク。
腫瘍溶解性ウイルス療法
腫瘍溶解性ウイルス療法はがん細胞を殺し、患者の腫瘍に対する免疫反応を開始する可能性を高めることが知られており、魅力的な治療法となっているとモンバーグ氏はデータのプレゼンテーションで説明した。
TILT-123 は、静脈内 (IV) または腫瘍内投与用に操作された腫瘍溶解性アデノウイルスで、がん細胞内で選択的に複製できます。 次に、これは直接的な溶解性腫瘍の死滅と免疫系への腫瘍抗原の露出をもたらします。 注目すべきことに、この治療アプローチでは導入遺伝子の産生も高レベルで行われ、これにより細胞の補充が行われます。
研究者らは、患者に腫瘍溶解性アデノウイルスを利用するという見込みに基づいて、TILなど他の種類の免疫療法と組み合わせた場合のTILT-123の有用性を調査することを目的としているとモンバーグ氏は述べた。 彼らは、TILT-123とTIL療法を組み合わせることでTIL療法の有効性が高まり、毒性のある前後のコンディショニング療法の必要性が制限され、2つの療法の併用による抗腫瘍効果が引き出されるのではないかと仮説を立てた。
チェックポイント阻害剤抵抗性または再発性のステージ III ～ IV の黒色腫を患う 18 ～ 75 歳の患者は、第 1 相、用量漸増、多施設共同試験に登録する資格がありました。 追加の適格基準には、世界保健機関のパフォーマンスステータスが 1 以下であること、TIL 産生のために 9 mm を超える切除可能な腫瘍、および注射に利用できる追加の腫瘍が少なくとも 1 つあることが必要でした。
さらに、患者は評価可能な疾患負担を負っていなければなりませんでした。 適切な臓器機能。 乳酸デヒドロゲナーゼ値が正常の上限の3倍未満。 そして免疫抑制剤は使用しません。
適格な患者には、IVウイルス用量3×109、腫瘍内ウイルス用量3×109（コホート1；n＝3）、3×1010と3×1010（コホート2；n＝3）、3×1011と1×1011（コホート3；n＝3）を受けた。 n = 3) 1 1012 および 3 1011 (コホート 5; n = 4)。 TIL 療法のための腫瘍切除はベースラインで行われ、4 週目と 6 週目の間に拡大が起こりました。
「患者は静脈内治療として TILT-123 の初回投与を受け、その後 64 日間にわたって 5 回の腫瘍内治療が行われました」と Monberg 氏は説明しました。
さらに、TIL 療法は、ウイルス注射の間に 1 回または 2 回の治療として投与されました。 患者はTIL治療の36日前に評価され、最終評価はすべての治療が完了した翌日に行われました。
研究の主要エンドポイントは、TILT-123 療法の安全性を評価することでした。 副次評価項目には、TIL療法と組み合わせたTILT-123の安全性、RECIST 1.1およびPET基準によって評価された有効性が含まれた。
ベースライン特性
現在進行中の研究に登録された16人の患者のうち、大多数（56.3％）は女性で、登録された患者の年齢中央値は65.5歳（範囲、25～75歳）でした。 さらに、患者の 75% は世界保健機関のパフォーマンス ステータスが 0、25% がパフォーマンス ステータス 1 でした。これらの登録患者のうち、18.9% はパフォーマンス ステータスが 1 でした。 BRAF V600 変異、81.3% が変異を持っていた BRAF 野生型。
さらに、患者の25%は切除不能なステージIIICの疾患を有し、75%はステージIVの疾患を有していた。 全身療法の以前のライン数の中央値は 3 (範囲、1 ～ 7) でした。 登録された患者の組織像には、皮膚 (n = 7)、ブドウ膜 (n = 4)、および粘膜 (n = 5) が含まれていました。
TILT-123に関連する患者で報告された最も一般的なAEには、発熱（63％）、注射部位の痛み（44％）、疲労（38％）が含まれていました。 TIL 療法に関連する患者で報告された最も一般的な AE は、発熱 (56%)、悪寒 (38%)、疲労 (25%) でした。
プレゼンテーションの中で、Monberg氏は、粘膜黒色腫患者1名は持続性CRを有し、皮膚黒色腫患者1名はPRが継続し、患者2名（ブドウ膜腫1名と皮膚黒色腫1名）は10カ月を超える長期持続SDを示したと述べた。 。
78 日目の PET 反応に関する追加の結果では、患者 (n = 14) の 50.0%、21.4%、7.1%、および 21.4% に進行性代謝性疾患 (PMD)、安定性代謝性疾患 (SMD)、軽微な代謝性反応 (MMR) が認められたことが示されました。 、部分代謝反応 (PMR) をそれぞれ組み合わせアプローチで検出します。 14 人の患者のうち 7 人で疾患のコントロールが報告されました。 さらに、TILT-123単独で治療した場合、患者の35.7％、28.6％、14.3％、21.4％がそれぞれPMD、SMD、MMR、およびPMRを患っていた。 14 人の患者のうち 9 人で疾患のコントロールが報告されました。
Monberg氏は、耐性があり切除不能な粘膜黒色腫と診断された、持続性CRを有する48歳の患者の症例を検討して結論づけた。 彼女は以前にイピリムマブ（ヤーボイ）とニボルマブ（オプジーボ）による7サイクルの治療を受けており、78日目に研究治療によるPRとPMRを受けました。 270日後、研究者らは完全な病理学的反応を確認し、患者はプロトコルの延長アームでTILT-123による治療を継続している。
参考文献 1. Monberg TJ、Pakola S、Dréno B、他。 転移性悪性黒色腫患者に対する腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) と腫瘍溶解性アデノウイルス TILT-123 の併用治療の安全性と有効性 – 第 I 相試験の結果。 アン・オンコル。 2023;20(補足 1):100520。 doi:10.1016/iotech/iotech100520
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2024-03-17 11:06:57
