Smart Delivery TechはCRISPR効率を高め、マウスの視力を回復します

Helmholtz Munichとミュンヘン工科大学の研究チームは、CRISPR/CAS9遺伝子編集システムに基づいて遺伝子編集ツールを、以前よりも大幅に効率的に生細胞に輸送する高度な送達システムを開発しました。彼らの技術であるEnvlpeは、エンジニアリングされた非感染性ウイルス様粒子を使用して、不良遺伝子を正確に修正します。

また、このシステムは、操作された免疫細胞の正確な遺伝的操作を可能にすることにより、がん治療を進めることの可能性を保持し、より普遍的に互換性があり、したがって、より大きな癌患者のグループにとってよりアクセスしやすくします。

この作品はジャーナルに掲載されています 細胞。

遺伝子編集における配信の課題を克服します

CRISPRシステムを含む最新のゲノム編集技術は、遺伝的疾患を治療する大きな可能性を秘めています。ただし、これらの分子ツールを標的細胞に確実に配信することは、依然として重要な課題です。

「アデノ関連ウイルス（AAVS）、脂質ナノ粒子（LNP）、および他のウイルス様粒子（VLP）などの以前のウイルスおよび非ウイルス送達システムは、価値がありますが、顔の制限は価値があります」

「課題には、免疫反応を引き起こす可能性のある遺伝子編集者の持続性の増加、または単に限られた効率が含まれます。Envlpeはこれらの問題に直接対処しますが、そのモジュラー設計は将来の遺伝子編集の進歩との互換性を維持します。」

Envlpeは、修正された非感染性ウイルス由来シェルに基づいています。これらは、ベース編集者やプライムエディターなどの分子遺伝子エディターのキャリアとして機能します。これは、ゲノムの単一のDNA塩基を化学的に変化させ、新しいDNA配列を除去または挿入できる特別なCRISPRツールです。 Envlpeの設計は、すべてのコンポーネントが適切なタイミングと場所で一緒になるように細胞内輸送メカニズムをハイジャックすることにより、VLPの生産中の以前の方法のロジスティクスチャレンジを解決します。

多くの場合、以前の方法には部分的に組み立てられた非機能性遺伝子編集者が含まれており、送達の有効性が低下しました。

「Envlpeは、完全に組み立てられた遺伝子編集者のパッケージを保証するだけでなく、輸送中の編集者の最も脆弱な部分を劣化から保護する余分な分子シールドも含まれています」とTruong氏は説明します。 「これにより、遺伝子ツールを標的セルに安全に送達できます。ここでは、意図したDNA編集が行われます。」

ビジョンの復元：動作中の遺伝子編集

UCアーバインの眼科教授であるKrzysztof Palczewski教授が率いるチームと緊密に協力して、科学者は、遺伝性失明のマウスモデルでEvlpeシステムをテストしました。

「マウスは、網膜で光感受性分子を生成するために不可欠であるRPE65遺伝子に障害の突然変異を運びます。したがって、光に対して完全に盲目的で反応しません」と、共著者およびMD/Ph.DのサミュエルW.デュは説明します。 UCアーバインの候補者。

Envlpeを網膜下空間（網膜色素上皮と光受容体の間の領域）に注入して突然変異を修正した後、動物は再び光刺激に反応し始めました。

「修復の程度は驚くべきものでした」と、この研究の共同著者であり、合成バイオメディシン研究所の博士研究者であるジュリアン・ガイレンキューザーは言います。 「私たちの粒子は、生きている動物で本当の治療の可能性があることを示しました。」

確立されたシステムと比較して、Envlpeは大幅に優れた結果を達成しました。競合するシステムは、同様の効果を達成するために10倍以上の用量を必要としました。

「私たちの目標は、研究者にとって有用であり、実際のアプリケーションに適したツールを構築することでした」と、合成生物医学研究所の共同著者で博士課程の研究者でもあるNiklas Armbrust氏は述べています。 「私たちは重要なボトルネックを解決し、配達エージェントによるより効率的なパッケージを達成しました。」

ユニバーサルT細胞による癌療法の前進

Envlpeは、患者から採取された免疫細胞が研究室で遺伝子組み換えされているため、腫瘍細胞を具体的に認識して攻撃できるように、養子縁組T細胞療法の新しい可能性を開くこともできます。

Tum University HospitalのAndrea Schmidts博士の研究室と協力して、Envlpeを使用した研究者は、細胞がドナーとは異なるレシピエントに投与されると免疫応答を引き起こす可能性のある特定の表面分子の標的除去を促進しました。これにより、個々の患者向けにカスタマイズする必要のないいわゆる「普遍的な」T細胞の開発につながる可能性があり、治療をよりアクセスしやすく、費用対効果の高いものにします。

これらの革新は、遺伝的遺伝性疾患のin vivo遺伝子療法の両方の重要な課題に対処し、癌に対するex vivo細胞療法を行い、重要な翻訳の進歩への道を開いています。

「高度にモジュール型のEnvlpeシステムは、複雑な細胞モデルのオンデマンドおよび正確な遺伝的修飾に実質的に近づいています」と、TUMの合成生物医学研究所および神経生物学的工学の教授であり、研究の共同著者であるギルウェストマイヤー教授は述べています。 「これは、合成生物学が医療革新を促進するのにどのように役立つかの例です。」

臨床使用に向かって移動します

現在、最も一般的な遺伝子編集ツールの非常に効率的な送達を達成したチームは、これらのツールの送達を特定の細胞または組織タイプに制限することにより、ターゲティングの精度を高めるために、AI支援タンパク質設計の最近の進歩とともに、自然界で見られる多様性を使用しようとしています。

Envlpeを臨床アプリケーションに移行するために、研究チームは、製薬業界における翻訳助成金とパートナーシップからのフォローアップ資金を追求しています。目標は、さまざまな治療用途のテクノロジーを最適化し、最終的に患者が利用できるようにすることです。