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2025-12-15 20:55:00
すべて同じ DNA から始まったニューロンは、最終的には脳と体の中で個々の特性を帯びます。 転写する遺伝子の違い RNAに取り込まれることは、それらがどのタイプのニューロンになるかを決定するのに役立ち、そこから、個々の細胞が、それぞれの広範囲に異なる速度で、それらのRNA転写産物の選択された部位を編集することが示された。
新しい研究では、基本的な神経生物学のモデルとして一般的に使用されている 200 以上の個々の細胞、つまりショウジョウバエの強直性運動ニューロンと位相性運動ニューロンにおける RNA 編集の全体像を調査しました。主な発見の 1 つは、ほとんどのサイトが、哺乳類におけるより限定的な研究に基づいて多くの科学者が想定した「全か無か」の両極端の間の速度で編集されたことである、と上級著者は述べています トロイ・リトルトン、MITの生物学と脳と認知科学の学部のメニコン教授。結果として得られたデータセットとオープンアクセス分析は、最近では に掲載されました eライフ、RNA編集が神経機能にどのような影響を与えるか、そしてどの酵素がそれらの編集を実行するかについての発見のための準備を整えます。
「私たちは現在、これらのニューロンにおけるRNA編集のためのこの『アルファベット』を持っています」とリトルトン氏は言う。 「これらのニューロンでどの遺伝子が編集されているかがわかっているので、その編集が最も興味深い標的のニューロンにどのような影響を与えているかについて、調査を開始することができます。」
この研究に基づいてリトルトンの研究室で博士号を取得した Andres Crane PhD ’24 は、この研究の筆頭著者です。
リトルトン氏とクレーン氏のチームは、約1万5000個の遺伝子からなるゲノムから、ニューロンが数百個の遺伝子の転写産物に何百回もの編集を加えていることを発見した。たとえば、研究チームは、210 遺伝子の 316 部位の「標準的な」編集を文書化しました。 Canonical とは、人間を含む哺乳類にも存在する、よく研究された酵素 ADAR によって編集が行われたことを意味します。 316 件の編集のうち、175 件はタンパク質の内容をコードする領域で発生しました。実際、分析により、60 個のアミノ酸が有意に変化する可能性が高いことが示唆されました。しかし、彼らはまた、タンパク質をコードしていないがその生産に影響を与えている領域でさらに141の編集部位を発見した。つまり、それらはタンパク質の内容ではなくレベルに影響を与える可能性があることを意味する。
チームはまた、ADAR が行っていない多くの「非正規」編集も発見しました。リトルトン氏は、その情報は、潜在的には種を超えて、RNA編集に関与するより多くの酵素を発見するのに役立つ可能性があるため、重要だと言う。それはひいては、将来の遺伝子治療の可能性を広げる可能性がある。
「将来、これらの非標準的な編集を行う酵素が何なのかをハエで理解し始めることができれば、対象タンパク質が突然変異によって破壊されたヒトゲノムの修復などのことを考える際の対象範囲がさらに広がるでしょう」とリトルトン氏は言う。
さらに、チームは特にハエの幼虫を観察することで、成虫ではなく幼虫に特有の多くの編集を発見し、発生中の潜在的な重要性を示唆しています。また、個々のニューロンの完全な遺伝子転写物を調べたので、チームはこれまでカタログ化されていなかった編集ターゲットを見つけることもできました。
大幅に異なる料金
最も大幅に編集された RNA の一部は、神経伝達物質の放出などの神経回路伝達や、細胞の電気的特性を変化させる化学イオンの流れを調節するために細胞が形成するチャネルなど、神経回路の伝達に重要な役割を果たす遺伝子由来のものでした。この研究では、90パーセント以上の確率で編集されていた18遺伝子の27部位が特定された。
しかし、ニューロンはサイトを編集するかどうかにおいて非常に大きく異なる場合があり、これは、同じ種類のニューロンであっても依然としてかなりの程度の個性を持ち得ることを示唆しています。
「一部のニューロンは特定の部位で約100パーセントの編集を示しましたが、他のニューロンは同じターゲットに対してまったく編集を示しませんでした」と研究チームは書いている。 eライフ。 「特定の標的部位における編集速度のこのような劇的な違いは、同じニューロン集団内で観察される不均一な特徴に寄与している可能性があります。」
平均すると、特定のサイトは 3 分の 2 の時間で編集され、ほとんどのサイトは、完全か無かの極端な範囲内で編集されました。
「私たちが発見した編集イベントの大部分は、20 パーセントから 70 パーセントの間でした」とリトルトン氏は言います。 「単一のセル内で、編集されたトランスクリプトと編集されていないトランスクリプトが混合比率で存在することがわかりました。」
また、遺伝子の発現量が増えるほど編集の経験が減り、ADAR が編集の機会に追いつくことができるだけであることを示唆しています。
機能への潜在的な影響
データによって科学者が問うことができる重要な質問の 1 つは、RNA 編集が細胞の機能にどのような影響を与えるかということです。で 2023年の調査リトルトンの研究室は、最も重度に編集された遺伝子であるコンプレクシンで見つかったわずか 2 つの編集を調べることで、この問題に取り組み始めました。コンプレキシンのタンパク質産物は、神経伝達物質グルタミン酸の放出を抑制し、神経回路伝達の重要な調節因子となります。彼らは、編集を混合して一致させることにより、ニューロンがグルタミン酸放出とシナプス電流に重大な影響を与えるタンパク質の最大 8 つの異なるバージョンを生成することを発見しました。しかし、新しい研究では、研究チームは、まだ研究されていないコンプレックスシンのさらに13の編集を報告しています。
リトルトン氏は、Arc1と呼ばれる別の重要なタンパク質に興味をそそられているが、研究では非標準的な編集が行われたことが示されていると述べた。 Arc は、「シナプス可塑性」において非常に重要な遺伝子です。これは、神経系の活動に応じて「シナプス」回路接続の強さや存在を調整するニューロンの特性です。このような神経の敏捷性は、脳が学習や記憶において新しい情報をどのように応答してエンコードできるかの基礎であると仮説が立てられています。注目すべきことに、アルツハイマー病をモデル化したショウジョウバエではArc1編集が起こらない。
リトルトン氏によると、研究室では現在、これまでに文書化したRNA編集がハエの運動ニューロンの機能にどのような影響を与えるかを理解するために懸命に取り組んでいるという。
クレーンとリトルトンに加えて、この研究の他の著者はミチコ・イノウエとスレシュ・ジェッティです。
国立衛生研究所、フリーダム・トゥゲザー財団、ピコワー学習記憶研究所がこの研究に支援を提供した。
#RNA編集研究によりニューロンが多様化する多くの方法が判明 #マサチューセッツ工科大学ニュース