創薬における標的タンパク質分解は、疾患の原因となるタンパク質を選択的に除去する方法です。カリフォルニア大学リバーサイド校の科学者チームは、膵臓がんの発生に関与するタンパク質である Pin1 を標的とするタンパク質分解物質を同定するために、新しいアプローチを使用しました。
チームは本日、 米国科学アカデミーの議事録 Pin1にしっかりと結合するだけでなく、その不安定化と細胞分解を引き起こすように設計された薬剤を設計したこと。新しいがん治療法への道を開く可能性がある発見。
UCR医学部生物医学教授マウリツィオ・ペレッキア率いるチームは、研究室で作られた分解剤が、Pin1の構造を開いて安定性を低下させる「分子バール」のように機能することを発見した。
「この『分子バール』戦略は、創薬と薬理学において有望な方法となる可能性があります」と、UCRで癌研究のダニエル・ヘイズ議長を務めるペレッキア氏は述べた。 「Pin1を標的とする当社の薬剤は、Pin1に強力に結合するだけでなく、Pin1を不安定化し、この不安定化がさまざまなヒトがん細胞株での分解につながります。この戦略は、有害なタンパク質をより効果的に標的にして分解できる薬剤を開発するための追加の経路を提供する可能性があります。」
Pin1 の研究に対する研究者の関心は 2 つありました。彼らは、Pin1 を分解する可能性のある強力な分子を特定したいと考えていました。彼らはまた、膵臓がん細胞と腫瘍微小環境の間のクロストークにおける Pin1 の役割を研究したいと考えていました。マクロファージと癌関連線維芽細胞 -;ここで、ピン 1 も表されます。マクロファージは白血球の一種です。がん関連線維芽細胞は、腫瘍の発生と進行において重要な役割を果たす細胞です。
Pin1 は、多くの細胞プロセスに関与し、腫瘍の形成に関与する速効性酵素です。これは多くの腫瘍で過剰発現されており、その欠乏によりがんの進行が大幅に抑制されます。その発現レベルは、がん関連線維芽細胞および膵臓がん細胞ではるかに高くなります。
膵臓がんは、線維性の高い組織が膵臓がん細胞を覆っているため、治療が特に困難です。その結果、膵臓がん細胞に効果的に治療を到達させることが困難になります。私たちは、がん関連線維芽細胞と膵臓がん細胞の間のクロストークを理解したいと考えています。 Pin1 がこのクロストークで重要な役割を果たす可能性があると考えています。」
マウリツィオ・ペレッキア、UCR医学部生物医学教授
ペレッキア教授は、彼のチームが Pin1 阻害によってがん関連線維芽細胞を殺すことができれば、膵臓がん細胞が抗がん剤に対してより感受性が高くなる可能性があると説明した。 Pellecchia氏によると、これまでの難しさは、がん関連線維芽細胞やがん細胞に浸透し、同時にPin1の機能を阻害し、おそらくPin1の働きを誘導することでPin1を完全に排除できる、強力かつ選択的なPin1阻害剤をどのように入手するかということだったという。劣化。
「私たちの分子分解剤である『バール』は、その標的であるPin1の構造を明らかにします」とペレッキア氏は語った。 「私たちは、このメカニズムがユニークであり、他の薬剤標的にも適用できる可能性があると信じているので、このメカニズムに興奮しています。過剰発現した発癌酵素の活性に対抗するには、その細胞分解を誘導する方が、単に阻害するよりもはるかに効果的な方法です。」
ペレッキア氏は、がん研究における健康格差に対処する国立がん研究所共同助成金に基づいて、シティ・オブ・ホープの研究者らと協力している。この取り組みでは、ペレッキア氏のチームが特定した分子分解剤が、膵臓がんやその他の消化器がんに罹患した患者のがん関連線維芽細胞をどの程度阻害するかを評価する予定だ。
「私たちの協力は、膵臓がん患者や、がんに関連する線維芽細胞の活性と関連することが多い腹膜転移を発症したその他の患者に、これらの薬剤を投与できるかどうかを確認したいと考えています」とペレッキア氏は述べた。 「最終的には、この提携により当社の薬剤を新しいがん治療薬として開発したいと考えています。」
ペレッキア氏によると、製薬会社は標的の不安定化と分解の両方を引き起こす治療法を開発することが可能かもしれない。
「これは、将来の薬剤の新たな潜在的な標的様式である」と彼は述べた。 「また、Pin1の分解を非常に効果的に引き起こすことができるPin1阻害剤は、がん関連線維芽細胞に影響を与えるため、膵臓がんだけでなく多くのがんに大きな影響を与える可能性があります。」
ペレッキア氏は、論文の筆頭著者であるジュリア・アルボレッジャ氏と彼の研究室で働くパリマ・ウドンホルクル氏も研究に参加した。そしてアイザック・ロドリゲスとグレゴール・ブラハ。ロドリゲスはブラハの研究室で働いています。
この研究は、国立衛生研究所からの助成金によって一部支援されました。
論文のタイトルは「タンパク質不安定化化合物による Pin1 の標的分解」です。
ソース：
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