メルケル細胞癌
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2023年にFDAがPD-1阻害剤レティファンリマブ-dlwr（Zynyz）の承認を加速するなど、メルケル細胞癌（MCC）の治療状況における最近の発展にもかかわらず、この疾患を患う患者は予後が不良であり、歴史的には、この病気の希少性は、この分野での追加の新規治療法の開発の必要性を強調しています。1
レチファンリマブを受領 2023 年 3 月 22 日に FDA から早期承認転移性または再発性の局所進行性MCCを有する成人患者の治療用。この規制当局の決定は、進行性疾患に対して事前に全身療法を受けていない患者を登録した第2相POD1UM-201試験（NCT03599713）の結果によって裏付けられた。承認時の POD1UM-201 のデータは、レチファンリマブを受けた患者 (n = 65) が完全奏効を含む 52% (95% CI、40% ～ 65%) の客観的奏効率 (ORR) を達成したことを実証しました。 （CR）率は18％。患者の 76% は少なくとも 6 か月の奏効期間 (DOR) を経験し、62% は少なくとも 12 か月の DOR を示しました。1,2
安全性集団 (n = 105) では、重篤な副作用 (AE) が患者の 22% で発生しました。1 11% が AE により治療を中止し、AE による投与中断が 25% の患者で報告されました。2 最も一般的でした。患者の少なくとも10%で報告されたあらゆるグレードのAEには、疲労(28%)、筋骨格系の痛み(22%)、そう痒症(18%)、および下痢が含まれていました。 (15%)。
「MCC患者の3分の1以上は局所転移または遠隔転移を示しており、これは高い死亡率と関連しています」とフレッド・ハッチの臨床研究部門教授で黒色腫・腎癌チームの責任者であるシャイレンダー・バティア医学博士は述べた。がんセンター、ニュースリリースで述べられている。3 バティア氏は、シアトルのワシントン大学医学部の血液腫瘍科の教授でもある。 「の承認 [retifanlimab] 医療従事者に、転移性疾患患者に持続的な反応をもたらす可能性がある MCC に対する別の第一選択治療オプションを提供します。 [retifanlimab] これらの治療が困難な患者に対する私たちの治療ポートフォリオに組み込まれています」と彼は付け加えた。
MCCの歴史的発生率と疫学
MCC は 1972 年に初めて報告され、その発生率は悪性黒色腫の約 40 分の 1 です 4,5。しかし、この疾患の発生率は 2000 年以降着実に増加しており、現在の世界的な発生率は約 0.6 人が新たに診断されています。年間個人 100,000 人あたり。これは、20 世紀後半に報告された率の約 2 倍です。4 MCC はまれな皮膚の原発性神経内分泌癌であり、約 5 年全生存率 (OS) は 48% ～ 63% の範囲です。さらに、所属リンパ節転移（ステージ III 疾患）を有する患者の 5 年 OS 率は約 51% です。遠隔転移のある人（ステージ IV の疾患）の生存率は 17% ～ 29% ですが、転移のない人（ステージ I ～ II の疾患）では 64% です。
高齢の白人男性は、他の人と比較して MCC と診断される可能性が 8 倍、女性と比較して 2 倍高くなります。この疾患に罹患している患者の年齢中央値は 76 歳であり、高齢の患者集団を治療する結果として、臨床医は標準的な治療プロトコルとは異なるアプローチを使用しなければならないことがよくあります。
2008 年に、メルケル細胞ポリオーマウイルス (MCPyV) が MCC 組織で初めて同定されました。4 ヨーロッパと北アメリカにおける MCC 症例の 80% は、MCPyV の宿主ゲノムへの組み込みが原因であると推定されています。5 MCC の他の危険因子には、次のようなものがあります。紫外線、肌の色白、免疫抑制などが挙げられます。4 PD-L1 発現は、MCC 細胞および腫瘍微小環境内にもよく存在します。5 健康状態の悪さをもたらす臨床的要因予後には、局所転移および遠隔転移の存在、原発腫瘍の直径が 2 cm を超えるおよび/またはその真皮を超えた広がり、頭頸部領域内の腫瘍位置、および 75 歳以上の年齢が含まれます。男性や免疫抑制などの併存疾患のある患者も予後が不良です。
限局性 MCC 患者に対する主な治療アプローチは、広範な局所切除とそれに続く腫瘍床放射線療法および結節盆地の管理です。しかし、手術不能な進行性または転移性のステージ III および IV の患者に対する治療法は依然として存在せず、これらの患者には禁忌がない限り、第一選択および第二選択の設定で免疫療法を受けることが推奨されます。さまざまな要因に応じて、これらの患者に対しては、化学療法、放射線療法、最善の支持療法、および臨床試験への参加も考慮されます。
PD-1阻害剤が進行性/転移性MCCの治療パラダイムを形作る
MCCでFDAの承認を得た最初の薬剤はアベルマブ（バベンシオ）であった。 2017 年 3 月に、これまでに化学療法を受けていない患者を含む、転移性 MCC を有する 12 歳以上の成人および小児患者の治療に対する早期承認が得られました。6 この承認は、第 2 相 JAVELIN Merkel 200 試験の結果によって裏付けられました ( NCT02155647)、化学療法中または後に疾患進行を経験した転移性MCC患者88人を対象にアベルマブを検査した。7
承認時のJAVELIN Merkelのデータは、アベルマブを受けた患者が11.4％（95％CI、6.6％～19.9％）を含む33.0％（95％CI、23.3％～43.8％）のORRを達成したことを実証した。 CR 率 7。ほとんどの患者 (86%) が少なくとも 6 か月の DOR を経験し、45% が少なくとも持続する DOR を示しました。 12ヶ月。
安全性に関しては、患者の 7% が AE によりアベルマブの永久中止を余儀なくされ、24% が AE により治療を一時的に中止しました。患者の少なくとも 10% で報告された一般的な悪性度の AE には、疲労 (50%)、筋骨格系の痛み (32%)、および下痢 (23%) が含まれていました。
その後、2018 年 12 月に、FDA は再発性局所進行性または転移性 MCC の成人および小児患者の治療を目的としたペムブロリズマブ (キイトルーダ) の早期承認を与えました。8 この規制当局の決定は、第 2 相 KEYNOTE-017 試験 (NCT02267603) の結果に基づいています。 ）には、進行性疾患に対する事前の全身療法を受けていない、再発性局所進行性または転移性MCCの患者が登録されました。
ペムブロリズマブを受けた患者 (n = 50) は 56% (95% CI、41% ～ 70%) の ORR を達成し、そのうち CR 率は 24% (95% CI、13% ～ 38%) でした。9患者 (96%) は少なくとも 6 か月の DOR を経験し、54% は少なくとも 12 か月の DOR を達成しました。
PD-1 阻害剤の単独療法を超えて、進行性または転移性 MCC 患者の転帰を改善するために、これらの薬剤と他の治療法を組み合わせることに研究者からの関心が集まっています。抗 PD-(L)1 阻害剤は転移性疾患患者の約 50% に持続的な反応をもたらしますが、抗 PD-(L)1 阻害剤で治療を受けた患者の約 50% は一次または二次疾患の進行を経験します。10
たとえば、 2024年ASCO年次総会 研究者らは、いくつかのチェックポイントをブロックする三剤併用療法を検討する第2相TRICK-MCC研究(NCT06056895)の研究デザインを発表した。 MCCではPD-(L)1以外にも他のT細胞枯渇経路が活性化しているため、概念実証研究では、レチファンリマブと抗LAG-3薬ツパルストバート（INCAGN02385）および抗TIM-3薬との併用を評価する予定です。 PD-1阻害剤による治療後に疾患が進行した進行性または転移性MCC患者の治療用薬剤ベルジストバート（INCAGN02390）。研究の参加資格を得るためには、患者は ECOG パフォーマンスステータスが 2 以下である必要があります。
治験の導入段階では、疾患の進行や許容できない毒性がない場合、対象患者は最長 169 日間、レチファンリマブを 4 週間ごとに、ツパルストバートおよびベルジストバートと組み合わせて 2 週間ごとに投与されます。11 患者は、6 週間ごとに薬剤の投与を受けます。疾患の進行や許容できない毒性がない場合、最長 715 日間の維持期。
主要エンドポイントはORRです。副次評価項目には、DOR、疾患制御率、無増悪生存期間、OS、疾患特異的生存期間、および安全性が含まれます。11 2023 年 11 月 8 日の時点で、TRICK-MCC は予定されていた 20 人の患者のうち 8 人を採用しており、中間解析が計画されています。 10 人の患者が登録され、ORR を評価するのに十分な期間追跡された後に発生します。10
参考文献
- FDAは、転移性または再発性の局所進行性メルケル細胞癌に対するretifanlimab-dlwrの早期承認を認可した。 FDA。 2023 年 3 月 22 日。2024 年 11 月 27 日にアクセス。 https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-retifanlimab-dlwr-metastatic-or-recurrent-locally -上級メルケル首相
- ジニス。処方情報。インサイト。 2023。2024 年 11 月 27 日にアクセス。https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/761334s000lbl.pdf
- インサイトは、転移性または再発性の局所進行性メルケル細胞癌 (MCC) の治療に対する zynyz™ (retifanlimab-dlwr) の FDA 承認を発表しました。ニュースリリース。インサイト。 2023 年 3 月 22 日。2024 年 11 月 27 日にアクセス。 https://investor.incyte.com/news-releases/news-release-details/incyte-announces-fda-approval-zynyztm-retifanlimab-dlwr
- Li Z、Ji W、Hu Q、Zhu P、Jin Y、Duan G. メルケル細胞癌の現状: 疫学、病因および予後因子。 ウイルス学。 2024;599:110186。土井:10.1016/j.virol.2024.110186
- Lugowska I、Becker JC、Ascierto PA、他。 ESMOガイドライン委員会。メルケル細胞癌: 診断、治療、フォローアップのための ESMO-EURACAN 臨床実践ガイドライン。 ESMOオープン。 2024;9(5):102977。土井:10.1016/j.esmoop.2024.102977
- FDA、稀な形態の皮膚がんに対する最初の治療法を承認。 FDA。 2017 年 3 月 23 日。2024 年 11 月 27 日にアクセス。 https://www.fda.gov/news-events/press-payments/fda-approves-first-treatment-rare-form-skin-cancer#:~:text= %20 に加えて%2C%20 %20 は%20a、%20 は%20 規制%20 タバコ%20 製品です。
- バベンシオ。処方情報。 EMDセローノ株式会社; 2017。2024 年 11 月 27 日にアクセス。https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761049s000lbl.pdf
- FDAはメルケル細胞癌に対するペムブロリズマブを承認した。 FDA。 2018 年 12 月 19 日。2024 年 11 月 27 日にアクセス。https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-pembrolizumab-merkel-cell-carcinoma
- キイトルーダ。処方情報。メルク; 2018。2024 年 11 月 27 日にアクセス。https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/125514s045lbl.pdf
- Miller NJ、Ambrazeviciute G、Chen W、他。 TRICK-MCC: 進行性または転移性 PD-(L)1 難治性患者を対象とした、抗 PD-1、抗 LAG-3、抗 TIM-3 の併用療法に関する研究者主導の概念実証研究メルケル細胞癌。 J クリン オンコル。 2024;42(補足 16):TPS9618。 doi:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.TPS9618
- 進行性または転移性の PD-(L)1 難治性メルケル細胞癌 (TRICK-MCC) に対するトリプル免疫チェックポイント阻害。 ClinicalTrials.gov. 2024 年 9 月 20 日に更新。2024 年 12 月 3 日にアクセス。
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#PD1阻害剤はメルケル細胞癌に効果をもたらすが満たされていないニーズは依然として残る
2024-12-03 14:55:00