神経膠芽腫は成人の脳腫瘍の最も一般的な形態であり、その結果は通常、迅速かつ致命的です。標準治療（手術に続いて放射線療法と化学療法）を受けた後、15か月以上生存できる患者は半数未満です。 5 年以上生存する患者はわずか 5% です。
研究者らは、神経膠芽腫の生存率を高める手段として免疫チェックポイント阻害剤を研究してきました。このタイプの免疫療法は、さまざまな種類の腫瘍に対して効果的であることが証明されており、T 細胞ががん細胞を攻撃するのを防ぐ分子スイッチをオフにします。その後、患者自身の免疫系が腫瘍を除去することができます。
しかし、膠芽腫は T 細胞による攻撃に対して異常に耐性があり、免疫チェックポイント阻害剤が無効になります。犯人は、腫瘍に動員された別の免疫細胞であるマクロファージで、T細胞が腫瘍に浸潤して攻撃する能力を抑制しながら、腫瘍の増殖をサポートします。
MITコッホ統合癌研究所のフォレスト・ホワイト氏率いる研究チームは、高度な免疫プロファイリングツールを使用して、マクロファージがどのようにして癌や他の病原体に対する第一線の防御から神経膠芽腫腫瘍を保護する盾へと進化するのか、また腫瘍細胞自体が遭遇によってどのように変化するのかを解明した。
「両方の細胞型の共進化に注目することが重要です」と、生物工学部のネッド C. (1949 年) およびジャネット C. (ビーミス) ライス教授でもあるホワイト教授は言う。 「新しい家族が近所に引っ越してきたときに何が起こるかに少し似ています。家族の生活は変わりますが、周囲の人々の社会的力学も変わります。人を混ぜる場合でも、細胞を混ぜる場合でも、両方をよく知っていたとしても、それらがどのように相互作用するかを予測することはできません。」
「マクロファージが腫瘍に移動するときに何が起こるかを観察することで、他のタイプの細胞の変化を観察することができます。これは、他の方法では見ることができません」と、ホワイト研究所の博士課程候補者であるユーフェイ・クイ氏は述べています。 「我々は、免疫チェックポイント阻害剤と併用することで神経膠芽腫をより効果的に治療できる治療法の開発に使用できる神経膠芽腫とマクロファージの両方に対する新しい標的を特定することができました。」
研究、 最近『Cancer Research』誌に掲載されました 生物学の准教授でMITコッホ研究所のメンバーであるステファニー・スプランジャー氏と、コッホ研究所の元メンバーで現在はスクリップス研究所の教授であるダレル・アーヴィン氏が含まれます。
他のがんと同様、マクロファージは神経膠芽腫の発生と免疫療法に対する抵抗性において極めて重要な役割を果たしています。実験室モデルでは、腫瘍関連マクロファージの活性を阻害すると神経膠芽腫の増殖が遅くなることがわかっていますが、その成功はヒト患者の研究には反映されていません。神経膠芽腫関連マクロファージを標的とする全体的な戦略は有望である一方、患者の腫瘍における細胞相互作用をより正確に再現するモデルに由来する新しい標的を同定する必要がある。
このような標的を発見するアプローチの 1 つは、ホワイト研究室の専門分野です。細胞の免疫ペプチドドーム (がん細胞、マクロファージ、その他多くの種類の細胞の表面に存在する抗原のレパートリー) のプロファイリングです。表面に提示される抗原は、細胞の内部状態を知るための窓です。抗原は、細胞がさまざまな機能を実行し、環境に応答するときに生成されるタンパク質に由来します。 T細胞や他の免疫細胞は、表面抗原に結合することで細胞の機能不全を監視し、それに応答することができます。
神経膠芽腫細胞上の抗原提示も、マクロファージとの相互作用によって変化しました。これらの抗原は、すべてのがんの 30 パーセントで変異しているタンパク質のクラスである Ras に属するシグナル伝達タンパク質である Rho GTPase と関連していました。 Rho GTPase 発現の変化により、細胞は細胞寿命の延長、異常な増殖、転移などのがんの顕著な特性を発現しやすくなります。共培養した神経膠芽腫細胞の抗原プロファイルにより、単独で培養した腫瘍細胞と比較して発現が増加した 40 を超える Rho GTPase 関連抗原が明らかになりました。
研究者らは、共培養したマクロファージおよび神経膠芽腫細胞における抗原発現の変化を、マウスモデルおよびヒト腫瘍サンプルの免疫ペプチドドームプロファイルと比較し、細胞培養で観察されたパターンが動物モデル、そして場合によっては患者にも反映されることを発見しました。
研究者らは、治療標的として試験する神経膠芽腫細胞またはマクロファージのいずれかで発現増加を示す6つの抗原を選択し、各抗原に対するmRNAベースの免疫刺激療法を開発した。神経膠芽腫のマウスを治療した後、腫瘍は全体的に著しく成長が遅くなり、いくつかのケースでは完全に根絶されました。
研究チームは今後の研究で、免疫ペプチドドームプロファイリング技術を利用して、癌細胞からタンパク質を回収して抗原としてT細胞に提示する共培養樹状細胞の特徴を明らかにするとともに、膠芽腫の生きたモデルにおける細胞の抗原提示を調査する予定である。
「この研究は、細胞表面抗原のプロファイリングの可能性を実証しています」と Cui 氏は言います。 「定量的精度と細胞型分解能を備えた私たちのアプローチは、多くの癌型やその他の疾患に対する改良された免疫療法を設計するために使用できる可能性があります」と Cui 氏は言います。
この研究は、国立がん研究所 (NCI) と MIT プレシジョンがん医療センターによって部分的に支援されました。
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#MITチームが膠芽腫免疫療法の新たな標的を特定
2025-12-11 21:46:00