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2024-02-06 13:24:28
ボストン — SLAS 2024のオープニング基調講演では、Kymera Therapeutics社の研究責任者であるジュリエット・ウィリアムズ博士が、さまざまな適応症、特に免疫学や免疫学における生物学的製剤や低分子と比較した標的タンパク質分解剤の全身的な利点を宣伝する臨床最新情報を発表しました。腫瘍学。
ジュリエット・ウィリアムズ博士
カイメラ・セラピューティクス
ウィリアムズは、ラボ自動化およびスクリーニング協会のオープニングセッションで注目の講演者でした。 今週ボストンで開催される。 ウィリアムズ氏は経験豊富なバイオ医薬品科学者であり、これまではノバルティス生物医学研究所で腫瘍学研究と小分子創薬を率いていたほか、サノフィ・アベンティス社やミレニアム・ファーマシューティカルズでも勤務していた。 彼女の講演のタイトルは「低分子分解剤による大きな問題の解決」でした。
標的タンパク質の分解 (TPD) は、自然の生化学経路を利用して、ミスフォールドまたは過剰に存在する可能性のあるタンパク質を排除することにより、「ゲームを変える新しい方法」を提供するとウィリアムズ氏は述べた。 このプラットフォームは疾患にも依存しませんが、当初の焦点はマサチューセッツ州ウォータータウンにあり、免疫学と腫瘍学のアプリケーションに集中しています。 これらのプログラムのいくつかはクリニックへの導入に成功しています。
生物学では、細胞は E3 ユビキチン経路を介して、ミスフォールドまたは蓄積したタンパク質を除去します。 TPD には、PROTAC (タンパク質分解ターゲティングキメラ) と呼ばれることもある、タンパク質によるタンパク質標的のタグ付けが含まれます。 これらは分子ダンベルのような形をした二官能性リンカーで構成されており、一方の端のリガンドはターゲットに結合し、もう一方の端のリガンドは E3 ユビキチンリガーゼに結合します。 近接すると、リガーゼはユビキチンの鎖で標的タンパク質にタグを付け、プロテアソームによる破壊のためにタンパク質をマークします。
TPDは「非常に強力な化合物」を特徴としており、原理的には標的タンパク質のどこにでも結合できるとウィリアムズ氏は述べた。 20年以上にわたる研究を経て、この分野は商業的成熟の兆し、ウィリアムズ氏の言葉を借りれば「指数関数的成長」を示している。 コネチカット州ニューヘイブンに本拠を置くバイオテクノロジー企業 Arvinas は、 このテクノロジーを臨床に導入した最初の人物。
TPDにとって最良のシナリオは、「他の治療法ではうまく治療できないタンパク質がある」場合だとウィリアムズ氏は語った。 ある推定によると、タンパク質標的の 80% は治療不可能であり、多くの場合、小分子阻害剤では TPD の機能を十分に活用できません。 ウィリアムズ氏は、TPDはすべての足場機能を除去し、「深い経路抑制」をもたらす可能性があると付け加えた。 さらに、これらの経口投与薬は、錠剤の形で生物学的活性を提供することができます。
「私たちは間違った標的を選択したために、この治療法が臨床現場で失敗することを望んでいません」と彼女は言う。 既存の薬や治療法については「早期の臨床差別化への明確な道筋が必要だ」としている。 さらに、Kymera (およびおそらく他の TPD 企業) は、「患者に多大な影響を与える」ことができる疾患を選択したいと考えています。
デグレーダーアドバンテージ
ウィリアムズ氏は、早朝の登録チェックインの列が長く、一部の参加者が目に見えてイライラしたため、定員を下回っていたにもかかわらず、SLASの聴衆に、クリニックにおけるカイメラの進歩についてのいくつかのエピソードを提供した。 これらのプログラムは、ヒットの特定と最適化を促進するための機械学習、cyro-EM検証、薬力学の慎重な研究、新規標的に対する仮想スクリーニングなど、創薬への統合アプローチの大規模なツールボックスを使用します。 ウィリアムズ氏は、前臨床結果の期待を患者に再現することを目指しており、現在臨床で行われている 4 つのプログラムすべてで「高い忠実度の翻訳」が同僚らに見られていると述べた。
KT474 は、臨床における免疫学的標的の最初の TPD 候補です。この場合、インターロイキン 1R およびトール様受容体 (TLR) シグナル伝達における「絶対ノード」である IRAK4 と呼ばれるマスター制御因子です。 IRAK4 にヌル変異を持つヒトは健康であり、このタンパク質を除去しても安全であることが示唆されています。 「この分解剤を作るのに何年もかかりました」とウィリアムズ氏は語ったが、健康なボランティアでの試験に成功した後、カイメラは患者への投与に移行した。 皮膚では高濃度に達し、慢性化膿性汗腺炎（HS）やアトピー性皮膚炎の患者では、4週間の投与後に確かな臨床効果が示されました。
別の臨床プログラムである KT-621 は、STAT6 と呼ばれる転写因子を標的としています。 この遺伝子の機能獲得型変異は、重度のアレルギー疾患を引き起こします。 現在の薬剤にはデュピクセントとデュピリマブが含まれます。 「生物学的製剤よりも多くの人々に届く錠剤を想像してみてください。」 ウィリアムズ氏は、「占有駆動型の生物学的製剤」と比較した場合のTPDの潜在的な利点を宣伝してポーズをとった。 KT-621 はピコモル濃度で非常に強力であるようで、血液、脾臓、皮膚、肺で分解を示します。 また、他の相同な STAT タンパク質はそのままにして、STAT6 を特異的に標的とします。
腫瘍学では、ウィリアムズ氏は、よく知られた p53 モジュレーターである MDM2 と呼ばれるタンパク質を標的とする KT-253 についても言及しました。 科学者らは20年以上にわたってMDM2に対する小分子阻害剤の開発を試みてきたが、毒性によって妨げられてきたとウィリアムズ氏は述べた。 初期の結果は、低用量の KT-253 が患者によく耐えられることを示しています。
ウィリアムズ氏は閉会の挨拶で、広く深い、疾患にとらわれないパイプラインを構築するために、「私たちは分解物質療法の対象範囲を拡大しようとしている」と述べた。
聴衆の質問に答えて、ウィリアムズ氏は、TPD 開発における最大の課題は化学、製造と制御 (CMC) であることを認めた上で、彼女のチームは長年の経験の恩恵を受けてそれらの課題を克服できると付け加えました。 経口バイオアベイラビリティの向上は、経験が役立つもう 1 つの側面です。
SLAS 2024 は今週ボストンで開催されます。
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