近年では、 キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法 標準的な治療に反応しなくなった攻撃的な血液がんの患者の転帰が変化しました。いくつかの急性の白血球では、CAR T細胞療法が数ヶ月または数年続く寛解をもたらしました。初期段階の試験では、ループスのような重度の自己免疫疾患での使用が調査されており、免疫系の不燃性のリセットに役立つ可能性があります。
もともと1990年代初頭に開発されたCAR T細胞療法の背後にある中心的なアイデアは、身体自身の免疫細胞を再訓練して、不正な標的を認識して破壊することです。 T細胞 – パトロールする白血球 – は、しばしば癌細胞を特定できません。したがって、科学者は患者のT細胞を抽出し、合成分子であるCARを発現させる遺伝的指示を挿入します。 T細胞は、これらの癌の主要な犯人である特定の「タグ」（ほとんどすべてのB細胞に見られるCD19）を検出する能力を与えます。
これらの再プログラムされたT細胞が体内に戻されると、それらは拡張、循環、検出、および排除されます。このプロセスはターゲットと強力ですが、ゆっくり、高価で、複雑です。個別の細胞収穫、ウイルスベクターを使用した実験室ベースの遺伝子工学、および化学療法が必要であり、修飾細胞を受け取るために体を準備します。
ベンガルールのアポロ病院の医療腫瘍学の上級コンサルタントであるヴィシュワナスS.博士は、インドのCAR T細胞療法の費用は通常60〜70ルピーであると推定されています。 「約30〜35万件は、コンプレックスを介してパーソナライズされた車のT細胞の製造に向けられています 元生活 「処理」は、「副作用、感染、灌流後ケアなど、2〜3週間の入院、支持ケア、および監視をカバーしています。」
体内のエンジニアリングT細胞
a 勉強します 科学 6月19日、米国国立関節炎および筋骨格および皮膚疾患の研究者、カプスタン治療法、ペンシルバニア大学の研究者は、CAR T細胞療法の中核的なアイデアを取り、それを体内に完全に動かします。
研究者は、T細胞を抽出して研究室でそれらを工学する代わりに、脂質ナノ粒子（LNP）として知られる小さな脂肪ベースの分子を使用して、循環免疫細胞にメッセンジャーRNAを直接送達しました。 mRNAワクチンで一般的に使用されているため、遺伝的指示が標的細胞に入るのに役立ちます。メッセージが適切な細胞に到達するようにするために、研究者は一種の生物学的住所ラベルを追加しました：免疫系の最前線殺人者であるCD8+ T細胞に特異的に結合する抗体。 CD8ターゲット脂質ナノ粒子（CD8-TLNP）と呼ばれるこの標的製剤により、命令を正確に配信できました。
マウスに注入すると、CD19ターゲティングカーの指示を運ぶTLNPは、CD20をターゲット測定するバージョンを使用している間、CD19ターゲティング車の指示を正常に再プログラムしましたが、CD20ターゲティングバージョンが使用されました。数日のうちに、B細胞は複数の組織で枯渇し、マウスでは腫瘍が緩和されました。これらはすべて、個別化された細胞処理、ウイルスベクター、化学療法なしで退化しました。サルでは、治療により、ほとんどのCD8+ T細胞（最大85％）が、2回目または3回目の用量の後、ほぼすべての関連免疫細胞（95％）ががんの戦闘機に変わり、強い結果が示されました。
ボトルネックをバイパスします
このプラットフォームの重要な利点は、現在のCAR T細胞療法の最も制限的なコンポーネントをいくつか回避し、機能を妥協することがないことです。
車の指示はウイルスではなくmRNAを使用して配信されたため、免疫細胞の変化は一時的であり、永続的な遺伝的副作用のリスクを低下させました。この治療は、リンパ節化化学療法なしでも機能しました。これは、患者の既存の免疫細胞を一掃して修正されたT細胞のスペースを作る準備治療です。このステップは、免疫グロブリンレベルが低いために重度の二次感染症のリスクをもたらし、長期にわたる再発病院入院を必要とします。また、プロセス全体が体内で行われたため、カスタムラボベースのセル製造は必要ありませんでした。ヴィシュワナート博士は、両方の複合体をバイパスする能力は in vitro 製造および化学療法ベースのリンパ節系は、虚弱、高齢者、併存患者にとってより安全でアクセスしやすくなる可能性があります。
研究者はまた、忍容性を改善するために設計された生分解性キャリアである新しく開発されたコンポーネントである脂質829を導入しました。 T細胞に効果的に車の指示を供給しながら、以前のナノ粒子製剤よりも肝臓からのより速いクリアランスと低い炎症マーカーを示しました。
免疫リセットの兆候
癌を超えて、この研究では、同じプラットフォームが自己免疫環境でB細胞を標的とすることができるかどうかを調査しました。そこでは、体の細胞を誤って攻撃しました。
サルでは、この治療により、脾臓、リンパ節、骨髄を含む循環および組織居住のB細胞がほぼ完全に枯渇しました。次の数週間で、新鮮なB細胞が徐々に戻ってきました。そして、彼らがそうしたとき、それらはほとんどナイーブでした。これは、ループスにおける従来のCAR T細胞療法のヒト試験からの観察を反映しており、そこでは長期寛解がナイーブB細胞による再播種に関連しています。
研究者はまた、ループスと筋炎の患者からの血液サンプルに関するプラットフォームをテストしました。実験室アッセイでは、CD8-TLNPが患者自身のT細胞を正常に再プログラムし、B細胞を排除しました in vitro。
これらの発見は前臨床のままですが、一時的なCARの発現が長期免疫抑制なしに免疫系をリセットする方法を提供する可能性があることを強化します。
安全データが言うこと
従来のCAR T細胞療法に関連するリスクには、サイトカイン放出症候群（CRS）、神経学的合併症、そして場合によっては、患者のゲノムにおけるウイルスベクターのランダムな統合による長期的な影響が含まれます。
2024年6月にTATAメモリアルセンターで原発性縦隔B細胞リンパ腫のCAR T細胞療法を受けた患者は、3つの初期のレジメンが失敗した後の4番目の治療であると述べました。
「それはついに私の癌を寛解にした」と彼女は言った。 「しかし、回復は単純ではありませんでした。私は敗血症のために病院に27日間滞在しました。肺炎があり、免疫グロブリンのレベルが低いために二次感染症を起こしています。別の友人は私たちと一緒に治療を受けた他の人の1人です。彼女は白血病を患っていました。
しかし、彼女は自分自身を外れ値と呼び、他の人は回復が容易になったと考えています。
新しい研究は、非統合mRNAと新しい脂質ナノ粒子を使用して、これらのリスクの一部を最小限に抑えることを目的としていました。
サルでは、治療はほとんど安全でした。炎症マーカーは注入後わずかに上昇しましたが、抗ヒスタミン薬とコルチコステロイドの標準的な前提で正常化されました。ナノ粒子の懸念である肝臓の副作用は、脂質829で最小限でした。
しかし、1つのサルは、最後の注入後、血液凝固リンパ酸化球球性症（既知のCAR T細胞療法リスク）に似た深刻な免疫過剰反応を発症しました。これは単一のケースでしたが、慎重な投与と臨床モニタリングの重要性を強調しました。
薬のような投与
サルでは、72時間間隔で間隔をあけた2つまたは3つの静脈内注入が、循環CD8+ T細胞でCARの発現を誘導し、複数の組織にわたるB細胞のほぼ完全な枯渇を達成するのに十分でした。
製剤は患者固有ではなく標準化され、静脈内投与のみを必要とするため、この手順は細胞療法プロトコルよりも生物学的薬物注入に似ていました。原則として、この配信モデルは、特殊なインフラストラクチャの必要性を減らすことができます。
このプラットフォームは、最も開発されたものの1つを表しています 無駄に これまでにテストされた車T細胞システム。マウスと非ヒト霊長類で機能的な結果を示し、定義された投与レジメンを使用し、CD8ターゲティングの強化や計画などの安全性の修正が含まれていました。
ヴィシュワナート博士は、「安全性、有効性、長期的な結果を確認するには、堅牢な人間の試験が不可欠です」と述べました。体が操作されたT細胞にどのように反応し、投与を繰り返すかは、同様に開かれた質問のままです。
「再現性はもう1つの大きな問題になります」と、インドとシンガポールの細胞および遺伝子治療で広範囲に働いてきたPankaj Prasadは警告しました。 「パイロット実験が人間によってR＆Dラボで実行され、自動化されたマシンによって再現される場合、常に変動性があります。小規模な結果は、自動化された機械で生成された結果と一致せず、通常は標準化の別のループが必要です。」
この研究では、翻訳のための技術的な基礎がありますが、人間におけるこのアプローチの安全性、有効性、およびスケーラビリティはまだ確立されていません。将来の試験が成功した場合、現在のプラットフォームが許可するものを超えて、CAR T細胞療法の範囲を拡大する可能性があります。
インドの問題
インドは、B細胞駆動癌の高い負担に直面しています。地域のがんレジストリは、びまん性大型B細胞リンパ腫（DLBCL）（最も攻撃的なタイプの1つ）が構成されていることを示しています 34-60％ 非ホジキンリンパ腫の症例の続いて 濾胞性リンパ腫。急性リンパ芽球性白血病は、インドの子供で最も一般的ながんです すべてのケースの75％。これらの状態はすべて、従来のCAR T細胞療法の候補です。
インドの自己免疫障害の負担も上昇しており、1つの研究では、Covid-19のパンデミック以来の有病率が30％増加していることが示唆されています。
新しい研究で説明されているアプローチは、インドでの治療の使用を制限している多くの制約を回避します。人間で安全で効果的であることが証明されている場合、特殊なインフラストラクチャが制限され、患者の量が高い設定に最適です。さらに、このような単純化された注入ベースのプラットフォームは、特に細胞療法ユニットや訓練を受けた専門家がほとんどなくアクセスを制限する場所で、高度な免疫療法をより実現可能にする可能性があります。
すべての品質チェックに合格した場合、このプラットフォームは、車のT細胞療法をどのように提供するかだけでなく、誰がその恩恵を受けることができるかを変える可能性があります。
Anirban Mukhopadhyayは、デリーの訓練と科学のコミュニケーターによる遺伝学者です。 [email protected]
公開 – 2025年6月20日07:00 on