ICI毒性に対するステロイドの高用量投与は癌の生存率を低下させると分析が示唆

臨床試験データの事後分析によると、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）併用療法の免疫関連副作用（irAE）に対抗するためにコルチコステロイドのピーク用量を高くすると、複数の腫瘍タイプで生存率の低下と有意な関連があった。

プレドニゾロンのピーク投与量0.5 mg/kgと比較して、1 mg/kgの投与量では無増悪生存率（PFS）のハザードが15％増加し、2 mg/kgの投与量ではハザードが43％増加しました。コルチコステロイドのピーク投与量が高いほど、低用量と比較して全生存率（OS）のハザードがそれぞれ21％と66％増加しました。オランダのユトレヒト大学医療センターのKarijn PM Suijkerbuijk医学博士と、オランダのユトレヒト大学医療センターの同僚らは、ステロイドの累積投与量もステロイド治療期間も生存率に有意な影響を及ぼさなかったと報告しました。 臨床腫瘍学ジャーナル。

「総合的に見て、高品質の前向き臨床試験データを使用することで、抗PD-1および抗CTLA-4関連の有害事象に対するコルチコステロイドのピーク投与量は、複数の腫瘍タイプで生存率の低下と関連しているが、累積投与量は関連していないことがわかった」と著者らは結論付けている。「第2選択免疫抑制剤の使用は、以前の研究と同様に生存率の低下と関連していたが、その関連性は有意ではなかった。」

「現在のガイドラインでは、コルチコステロイドの段階的減量法を推奨しており、グレード3以上の多くのirAEに対してプレドニゾン1～2mg/kgを推奨している」と研究者らは指摘している。「これらのデータは、irAEの管理方法の再検討を主張している。慢性化や死亡を防ぐために迅速な免疫抑制が必要となるケースもあるが、臨床医は可能な限りコルチコステロイドの投与量を低くすることから始めることを検討すべきだ」

この研究は、がん治療のためにICIを投与される患者に対する適切なコルチコステロイド投与量という未解決の問題にさらなるデータを加えたと、ピッツバーグのUPMCヒルマンがんセンターのジェイソン・ルーク医師は述べた。結果は、 前回の分析 抗PD-1単剤で治療した進行期メラノーマ患者において、高用量ステロイド療法とステロイドなしの場合との比較で転帰の悪化との間に有意な関係があることを示した。

この結果は概念的にも オランダのグループによる以前の分析 抗TNF-α薬による治療は、ステロイド抵抗性の黒色腫患者におけるICIの有効性を制限することを示唆している。

「現実世界」のデータに基づく分析 批判されてきた ルーク氏は続けて、交絡因子を排除するためのデータの欠落とデータの完全性の欠如について言及した。高用量の抗TNF-α療法が結果に有害な影響を及ぼすという考えも、前臨床データでは裏付けられていない。

「これまで、ほとんどの研究者は、コルチコステロイドへの曝露期間がそれ自体有害である可能性が高いという経験を持ち、一般的に一致しているが、それはまた、生化学的因子、パフォーマンスステータスなどの他の予後不良の特徴と関連している」と、この研究に関与していないルーク氏は語った。 メドページトゥデイ。

ルーク氏はさらに、この分析には著者らが対処できなかった潜在的な交絡因子がいくつかあったと続けた。たとえば、研究者らは毒性時の irAE グレードによってピークまたは累積投与量を調整しようとしたが、そのような調整がどの程度可能であるかは「疑わしい」。さらに、患者の 5 分の 1 についてはコルチコステロイド療法が継続中であったか、または中止データが欠落しており、研究者らが累積ステロイド投与量の影響をどの程度正確に測定できたか疑問視されている。

「これらすべてを考慮すると、ステロイドを慎重に使用する必要があることを強調する興味深いデータだが、競技に決定的な影響を与えるものではない」とルーク氏は語った。

ルーク氏は自身の診療において、あらゆる手段を使って irAE を迅速に解消し、可能な限りステロイドを避けることが最適な患者管理の鍵であると信じていると語りました。例として、彼はグレード 3 の下痢を患っている架空の患者について説明しました。彼はまず 1 mg/kg のステロイド投与を開始し、下痢が治まらない場合は 2 日目に 2 mg/kg に増やし、下痢が治まらない場合は 3 日目に抗 TNF-α 剤を使用します。

「これらのシナリオのすべてにおいて、私は 10 ～ 14 日でステロイドを徐々に減らし、ガイドラインで従来推奨されている長期の漸減は行いません」とルーク氏は言います。「これが根本的なメカニズムと、最適な結果をサポートする臨床経験に最も合致していると思います。これらすべてが、これらの管理決定にかかわる明確さの欠如と患者固有の考慮事項を強調していると思います。この分野でのベスト プラクティスは、医療の考慮事項として残っています。」

ステロイドの問題をより明確にするために、Suijkerbuijk 氏と共著者らは、メラノーマ、マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復不全 (MSI-high/dMMR) 大腸がん、腎細胞がん、食道扁平上皮がん、中皮腫、および非小細胞肺がん (NSCLC) に対する抗 PD-1/L1 および抗 CTLA-4 併用療法を評価する 6 件の国際臨床試験の個々の患者データを分析しました。彼らは、irAE に対して全身免疫抑制剤を使用した患者を特定し、ピークおよび累積ステロイド投与量と二次免疫抑制剤の使用と OS および PFS との関連を調査しました。

解析には 1,959 人の患者が含まれ、そのうち 834 人が irAE に対して全身免疫抑制剤を投与されました。2 人を除くすべての患者がコルチコステロイドを投与され、81 人 (10%) が第 2 選択の免疫抑制剤を投与されました。

結果によると、ピーク用量 0.5 mg/kg と比較して、ピーク用量 1 mg/kg および 2 mg/kg では、PFS (HR 1.15、95% CI 1.02-1.29、HR 1.43、95% CI 1.05-1.96) および OS (HR 1.21、95% CI 1.06-1.39、HR 1.66、95% CI 1.17-2.37) の調整ハザード比が有意に増加しました。

メラノーマ、食道がん、および NSCLC の試験では、高用量と PFS または OS の悪化との有意な関連性が見られました。

これまでのいくつかの研究とは対照的に、データではステロイドの累積投与量の増加と生存率の低下との関連は示されなかった。生存率との関連を確認または否定するには、第 2 選択の免疫抑制剤を受けた患者数が少なすぎると著者らは述べている。しかし、分析では PFS (HR 1.25、95% CI 0.90-1.68) および OS (HR 1.25、95% CI 0.88-1.77) が悪化する傾向が示された。