新しいマルチオミクスデータは、脳内のGLP-1シグナル伝達が体全体の若返りを促進し、年齢を重ねても体力と臓器の回復力を維持するための体重に依存しない経路を提供する可能性があることを明らかにした。
勉強： GLP-1Rアゴニズムによる体全体のマルチオミクスによる老化の対抗作用。画像クレジット: CI Photos / Shutterstock
雑誌に掲載された最近の研究では 細胞の代謝研究者グループは、グルカゴン様ペプチド-1受容体（GLP-1R）アゴニズムが、体重にほぼ依存しない状況で臓器全体の老化に対抗するかどうかを評価し、その視床下部依存性を定義し、哺乳類のラパマイシン標的（mTOR）阻害に対するベンチマーク効果を評価した。
負担の高齢化は安全で体系的な介入の必要性を浮き彫りにする
2050 年までに 6 人に 1 人が 65 歳以上となり、多くの人が家族や医療制度に負担をかける慢性疾患を抱えながら長生きすることになります。老化は臓器全体の代謝、免疫、遺伝子制御の配線を再配線し、体力、認知力、回復力を着実に低下させます。
カロリー制限を模倣したり、老化細胞を除去したり、mTORを阻害したりする介入は有望ですが、安全性、投与量、または実現可能性について懸念が生じます。グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) の生物学は、食欲、代謝、脳回路に関連しており、すでに臨床で標的とされています。
著者らは、GLP-1Rアゴニズムは効果的な老化防止戦略のために提案されているいくつかの基準を満たしているが、この経路が体重に中立的な方法で全身の老化に対抗できるかどうか、また脳が全身の利益をどのように調整するかについてはさらなる研究が必要であると指摘している。
体重に依存しない GLP-1 アゴニズムをテストする実験計画
雄の C57BL/6 マウスを 2 つのグループに分けて研究しました。雌のマウスは含まれていなかったが、これは性別特異的な効果を解釈する上での限界であると著者らは指摘している。
最初の実験では、マウスにGLP-1Rアゴニストであるエキセナチドを5nmol/キログラム/日またはリン酸緩衝生理食塩水（PBS）の腹腔内注射を生後11カ月で開始し、30週間継続した。握力とロータロッドにより、ベースライン、3 か月、6 か月の運動機能を評価しました。
空間学習と記憶は、Y 字迷路とバーンズ迷路で評価されました。体重と食物摂取量を毎週監視し、6か月後に空腹時血糖を測定した。
研究終了時には、バルクリボ核酸配列決定（RNA-seq）、285,000のマウスシトシン-リン酸-グアニン（CpG）部位および推定哺乳類保存部位をカバーするデオキシリボ核酸メチル化（DNAm）マイクロアレイ、および血漿メタボロミクスのために臓器と血液が収集されました。
加重遺伝子共発現ネットワーク解析 (WGCNA)、主成分解析 (PCA)、および経路濃縮により、マルチオミクスの変化と老化の特徴を調べました。
視床下部 GLP-1R ノックダウンとラパマイシンのベンチマーク
第2コホートでは、生後18カ月のマウスに、GLP-1Rまたはスクランブルコントロールをノックダウンするための短ヘアピンリボ核酸（shRNA）をコードする視床下部アデノ随伴ウイルス（AAV）を投与し、その後エクセナチドまたはPBSを13週間投与した。対照群には、mTOR阻害剤ラパマイシンを2日おきに8mg/kg投与し、探索行動を記録した。 qPCR および免疫組織化学によって確認されたように、視床下部 GLP-1R ノックダウンは受容体発現を約 50% 減少させました。
GLP-1 アゴニズムにより、体重を減らすことなく筋力と運動老化を改善
老化したマウスにおいて、GLP-1Rアゴニストは、通常は加齢とともに低下する選択された機能を改善しました。 PBS と比較して、エクセナチドは 6 か月にわたって前肢の握力とロータロッドのパフォーマンスを徐々に向上させましたが、Y 迷路とバーンズ迷路のパフォーマンスはグループ間でほとんど変化しませんでした。
探索活動は同様であったが、治療を受けた高齢マウスはアリーナ周辺でより多くの時間を過ごし、このパターンは公表されている老化行動の関連性と一致していた。
選択された用量では、体重と食物摂取量は治療群間で有意な差はなく、空腹時血糖値は同程度であり、エクセナチド群では生殖腺脂肪量が減少しており、体重への影響が最小限に抑えられた投与計画の著者らの特徴付けを裏付けた。
若い成体マウスでは、機能の増加は最小限であり、年齢選択的な利点を示唆しています。
複数の臓器にわたる老化サインのトランスクリプトームの逆転
加重遺伝子共発現ネットワーク解析により、老化とは逆の方向に変化し、細胞老化、酸化的リン酸化、プロテオスタシス、リソソームオートファジーマイトファジー、炎症反応などの老化プロセスの特徴が強化されたモジュールが特定されました。
この研究では、これらの体全体への影響を調整するCNS経路の一部として、POMCニューロンに関連する経路を含む視床下部神経回路の関与も強調しています。
エピジェネティックな老化シグナルは組織特異的な逆転を示す
結腸と脾臓では反応が混在し、肝臓と腎臓では臓器特異的な反応がみられ、オミック層全体にわたる組織依存性の感受性が示されました。 DNAm時計は、この長期コホートでは一様に低下しなかったが、これは、DNAm時計の大幅な低下が、より高齢の短期治療コホートの海馬でのみ観察されたという論文の発見と一致している。
全身の老化防止効果には視床下部の GLP-1R が必要
脳-体軸をテストするために、視床下部の GLP-1R を AAV shRNA で減少させました。ノックダウンでは、エクセナチドの影響を打ち消すトランスクリプトーム年齢は海馬では持続したが、前頭葉皮質、循環白血球、心臓、骨格筋では弱まるか消失した。
エピジェネティックには、これらの組織全体で抗老化メチル化変化が大幅に弱まり、血漿メタボロームにおける老化と治療効果との間の負の相関が減少した。
これらのパターンは、海馬のトランスクリプトームの反作用が引き続き検出可能であるにもかかわらず、視床下部の GLP-1R が全身の利益を調整する重要なノードであることを示しています。
ラパマイシンとの比較により、アンチエイジングの特徴が重複していることが明らかに
全体的な効力は類似していましたが、組織には微妙な違いがありました。ラパマイシンは前頭皮質転写物と循環代謝物により顕著に影響を及ぼしましたが、エクセナチドはより強い骨格筋転写物効果を示しました。
ラパマイシンでは、摂取量と体重のわずかな減少、耐糖能障害、生殖腺脂肪の低下など、予想されるクラス効果が観察されました。
GLP-1R アゴニズムは CNS 依存性のマルチオーム老化の逆転を示す
GLP-1Rアゴニズムは、複数の分子層および器官にわたって老化を抑制し、体重や食物摂取量に有意な影響を与えることなく、高齢動物の特定の身体機能を改善し、体全体の利点のほとんどには視床下部シグナル伝達を必要としました。
mTOR阻害との収束は、抗老化の軸が重複していることを示唆しているが、脳の依存性は、全身変化を調整するための明確な中枢神経系経路を浮き彫りにしている。
人々と医療システムにとって、これらのデータは、最適な用量、耐久性、および他の老年科学に基づいた治療法との組み合わせを明らかにしながら、年齢とともに体力と臓器の回復力を維持するための、体重への影響を最小限に抑えるGLP-1ベースの戦略のテストをサポートします。
この研究では、著者らが指摘した限界である寿命延長は評価されておらず、男性のみを対象としたデザインのため、性別特有の影響は未解決のままとなっている。
参考雑誌:
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#GLP1薬がマウスの体力を向上させ老化生物学を逆転させることが研究で判明